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作者：复旦大学附属肿瘤医院 陈彤箴 朱晓丽 胡佳倩
近日，世界卫生组织（WHO）公布了第5版内分泌与神经内分泌肿瘤分类（以下简称WHO新分类）。作为目前最常见的内分泌系统肿瘤，甲状腺肿瘤的分类和定义在此版本中有了不少变动，既有新概念的引入，又不乏旧认知的摒弃。对于专业领域医疗人员，此次更新是甲状腺肿瘤分类理念的一大革新。那么对于广大甲状腺癌患者，定义更新是否带来了治疗方式和药物选择的改变？
自2017年发布上一版WHO甲状腺肿瘤分类以来，经过全球临床及科研人员的不懈努力，我们对甲状腺肿瘤的基因背景和生物学行为有了进一步的认知。深入的基础研究带来了革新的治疗理念，各类免疫及靶向药物应运而生，为既往难治性患者提供了新的治疗选择和生存机会。基于这5年来的研究成果，WHO对甲状腺肿瘤的分类和定义进行了知识更新。新版分类强调了基因背景对肿瘤生物学行为的决定性作用，突出了以基因为导向的未来甲状腺肿瘤治疗策略。
对于甲状腺结节及甲状腺癌患者而言，本次更新主要有以下几大临床意义：
WHO新分类以肿瘤细胞来源、病理特征、分子分类和生物学行为作为评判标准，将滤泡细胞源性甲状腺肿瘤重新分为良性、低风险和恶性肿瘤三大类。
良性肿瘤涵盖滤泡性腺瘤（RAS突变）、具有乳头状结构的高功能腺瘤（TSHR、GNAS或EZ1突变）和嗜酸细胞腺瘤（线粒体基因组、GRIM19突变）。新版定义中详细描述了三者除形态学区别以外的独有基因事件。临床常见的结节性甲状腺肿被新术语命名为“甲状腺滤泡结节性疾病”。
低风险肿瘤包括具有乳头状核特征的非侵袭性甲状腺滤泡性肿瘤（NIFTP）、恶性潜能不确定的甲状腺肿瘤（UMP）和透明梁状肿瘤（HTT）。低风险是指在形态和临床上介于良性和恶性之间的交界性肿瘤，具有转移的可能性，但发生率极低。这一分类旨在降低该部分肿瘤的过度治疗。
WHO指出这些类别的肿瘤需仔细筛查BRAF V600E、TP53、PIK3CA或TERT等高危突变。排除恶性肿瘤的基因突变后，低风险肿瘤可行甲状腺叶切除术，不需要后续放射性碘治疗。
恶性肿瘤根据基因背景和侵袭性进行分层。甲状腺乳头状癌（PTC）根据病理形态分为多种亚型，代表BRAF样恶性肿瘤，而浸润包裹性滤泡亚型PTC与滤泡性甲状腺癌代表RAS样恶性肿瘤。
滤泡细胞源性恶性肿瘤 （FCDTC）的不良分子标志物包括：PTC中，BRAF与TERT突变的协同作用提示远处转移风险的增加和总生存率比较低。存在1q染色体获得及PLEKHS1启动子突变的PTC预后较差；FTC中，TERT启动子突变与远处转移和患者预后不良有关。有TP53突变和高肿瘤突变负荷的患者预后差；PTC和FTC中，DNA高甲基化提示患者预后较差；嗜酸细胞性甲状腺癌通常与线粒体DNA突变和各种拷贝数改变有关。
目前仍有＜10%的甲状腺结节患者无法靠细针穿刺得出明确术前诊断，WHO甲状腺肿瘤新分类提倡应用下一代测序技术（检测BRAF、TERT、NTRK3等关键基因）作为补充诊断方法。
此版WHO新分类在经典的组织病理学中强调了分子特征，获得患者肿瘤的基因背景信息更有助于判断预后和预测靶向治疗疗效。另外，此次分类在以病理特征为导向的基础上，更重视结合临床实践应用，取消了不具有临床相关性、不影响患者预后的病理亚型。
据此，可为患者提供个性化风险分层方案。分类中最主要的亚型定义变更包括：
（1）肿瘤大小不再作为PTC的亚型分类依据，<1 cm乳头状微癌不再是独立亚型，而是根据>1 cm PTC的亚型分类依据（包括病理形态、生物学行为及基因变异等）进行区分。
（2）不再使用“Hurthle cell”的术语，嗜酸细胞癌（Oncocytic carcinoma）是指嗜酸细胞性滤泡来源的肿瘤（>75%区域为嗜酸性肿瘤细胞），不应有PTC核特征（如果有则归为嗜酸细胞性PTC，Oncocytic PTC）及高级别分化特征（坏死及核分裂象≥5个/2 mm）。
（3）高级别滤泡细胞源性恶性肿瘤包括两种：低分化癌及高级别分化性甲状腺癌，二者都具有活跃的核分裂及肿瘤坏死，而不具备未分化癌的组织形态及临床行为。
（4）未分化癌具有未分化组织形态，鳞状细胞癌是未分化癌的亚型之一。
（5）滤泡源性癌混合髓样癌成分的甲状腺癌被单独归类，髓样癌分级依据包括核分裂，肿瘤坏死及Ki67增殖指数。
本次更新建议对于未分化甲状腺癌必须检测BRAF突变情况，用以筛选患者是否适用于BRAF+丝裂原活化的细胞外信号调节激酶（MEK）抑制剂组合用药。对于甲状腺髓样癌患者，建议检测RET突变情况作为辅助治疗的判断依据。
WHO新分类强调，驱动基因是甲状腺癌发生发展的根本驱动因素。如BRAF、TERT、RET融合等基因突变的发现为晚期PTC、高级别甲状腺滤泡上皮起源的癌、未分化癌患者的辅助诊断、肿瘤生物学行为、预后判断及高效精准靶向治疗提供了可靠依据。
中国抗癌协会发布《中国肿瘤整合诊治指南(CACA)甲状腺癌2022版》也将分子检测写入病理诊断的推荐，认为基因检测有助于提高确诊率，判断肿瘤侵袭性和生物学行为，并对晚期甲状腺癌的精准治疗具有重要指导意义。
此次，WHO将“乳头状微癌”这一分类取消，是基于临床上存在一组微小癌表现出“小原发灶大转移”、“小肿瘤但局部晚期”或是术后复发等具有侵袭性的生物学行为。
其实，微小癌是一大群具有不同病理特征和生物学行为的甲状腺恶性肿瘤的合集，既往“微小癌”的分类对临床医生和患者产生了误导。“微小癌”并不等同于早期甲状腺癌，仅凭肿瘤尺寸无法判断患者预后。
患者肿瘤的基因背景信息才是判断预后和预测靶向治疗疗效的可靠指标，可据此对患者进行风险分层并提供个体化诊疗方案。
对于甲状腺癌患者而言，本次更新意味着患者可通过基因检测对自身甲状腺肿瘤分类、预后及治疗方面的了解更加全面和深入。目前，不少甲状腺特定基因突变点的检测项目和靶向治疗药物已在临床实践中广泛应用。未来，我们期待有更多疗效好、副作用少的药物不断为晚期甲状腺癌患者带来更多治疗希望和临床获益。
来源：复旦大学附属肿瘤医院头颈外科
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