• 慢性咳嗽的病程定义应统一化，采用国际咳嗽指南标准。

• 慢性咳嗽常伴有心理共病，两者可以互为因果，需重视心理评估与干预。

• 慢性咳嗽应定义为一种独立的疾病，并赋予其相应的疾病编码。

目前慢性咳嗽流行病学研究因定义和方法不一，是导致全球各个国家与地区患病率差异一个重要原因，部分地区间差异可达十倍，采用统一的指南定义是提高研究可比性和准确评估疾病负担的关键。依据国际指南（咳嗽持续 ≥8 周）重新系统分析全球慢性咳嗽患病率，江梅教授团队通过荟萃分析发现成人慢性咳嗽的时点患病率为 4.6%，年患病率为 5.4%，终身患病率为 7.3%，结果明显低于既往使用混合定义的研究，并显著缩小了地区间的差异。基于指南推荐的统一定义的流行病学更能真实反映其实际患病率且具有可比性，以支持公共卫生决策。

长期咳嗽对患者的生活质量造成严重影响，可引起多个系统的并发症及心理共病。慢性咳嗽患者常合并焦虑、抑郁状态，尤其是难治性慢性咳嗽患者精神心理问题发病率更高。研究显示，慢性咳嗽患者中躯体症状障碍（SSD）的患病率为13.8%，而在难治性慢性咳嗽患者中，该比例升至32.2%。在临床上，对于慢性咳嗽患者可常规使用 GAD-7、PHQ-9、SSD-12 等量表进行SSD筛查。临床观察与动物实验表明，慢性咳嗽与心理疾病的因果关系复杂，建议以“躯体性咳嗽综合征”替代传统的“心理性咳嗽”。对于合并SSD的慢性咳嗽患者，应结合药物与心理行为治疗。

传统上慢性咳嗽常被认为是一种症状，而非疾病实体。但将慢性咳嗽仅视为“症状”已无法满足临床与公共卫生需求，基于神经敏化机制重新确立难治性/不明原因慢性咳嗽为独立疾病实体已刻不容缓。因缺乏独立的疾病编码，导致慢性咳嗽的规范管理与疾病负担被忽视，进而影响药物研发、医保政策与公共卫生规划。Woo-jung Song教授的报告指出，借鉴慢性疼痛成为独立疾病编码的经验，未来应围绕“咳嗽高敏综合征”重构慢性咳嗽的分类体系，并推动其在国际疾病分类中获得独立编码。目前，欧洲呼吸学会已启动相关国际合作，致力于建立基于机制的全新命名与分类框架，为未来全球范围内的管理、研究和政策制定奠定基础。

• 咳嗽敏感性增高是慢性咳嗽的核心特征，其机制涉及外周及中枢调控。

• 感染后咳嗽患者的气道炎症以IFN-γ⁺ T淋巴细胞活化及相关炎性介质水平升高为特征。

• 通过鼻腔灌洗液可以检测到慢性气道炎症疾病促炎症消退介质。

• 安慰剂效应伴随脑干特定区域活动下调，揭示了高级皮层对咳嗽中枢的调控机制。

• 咳嗽高敏感性的发病机制涉及多组学改变，未来可进一步探索咳嗽易感基因。

咳嗽高敏感性是外周与中枢共同作用的结果。中枢调控机制复杂，涉及不同类型的脑区、神经递质和环路，主要的机制可能包括两方面：一是对低强度感觉神经输入的信号放大，二是正常抑制控制功能的丧失。咳嗽激发试验表明，慢性咳嗽患者的感觉神经激活阈值降低，提示中枢神经系统在咳嗽信号放大中起重要作用。同时患者主动抑制咳嗽的能力下降，这与咳嗽抑制网络激活减弱有关。既往临床试验发现，安慰剂效应在咳嗽药物治疗中占据显著地位，这种作用可能涉及中枢神经功能的调节。一项针对健康人群中辣椒素诱发的咳嗽冲动相关的脑干活动安慰剂效应研究，通过fMRI结果证实安慰剂效应伴随着脑干特定区域活动的显著下降，包括迷走感觉神经末梢所在的孤束核（nTS）、副三叉核（Pa5）以及脊髓三叉核、侧臂旁核等关键部位，这种脑干活动的下调很可能源于高级脑区下行抑制系统的调控作用。利用单细胞转录组技术筛选出孤束核（NTS）中的神经元为介导咳嗽反射关键的中枢神经元，并揭示了高级皮层通过特定类型神经元（如PV⁺抑制性神经元、前啡肽Pdyn+神经元）与NTS建立精细调控联系。

外周机制在咳嗽高敏感性中也扮演重要角色。气道炎症是诱发咳嗽高敏感性最常见原因。邓政教授等的研究发现，感染后咳嗽患者的气道炎症以IFN-γ+ T淋巴细胞活化及相关炎性介质水平升高为特征，包括IFN-γ、TNF-α、IFN-α、IFN-β和白细胞介素-10等，与咳嗽敏感性高度相关。

Jim Zhang教授等的研究发现，通过鼻腔灌洗液可以检测到促炎症消退介质，为了解慢性气道炎症的发生发展建立了有力的方法学。慢性咳嗽患者存在痰嗜酸性粒细胞增高，吸入性激素（ICS）是有效的抗炎药物，但Imran Satia教授等最新研究结果显示，对于ICS规范治疗后仍有咳嗽的嗜酸性粒细胞性哮喘患者，使用抗IL-5单抗治疗虽然可进一步降低嗜酸性粒细胞，但咳嗽症状并不能得到缓解，表明这些难治性慢性咳嗽患者并不受嗜酸性粒细胞驱动，嗜酸性粒细胞非其可治疗特征，这些患者可能存在其他咳嗽驱动机制，如神经源性机制。

David Edwards教授等的研究显示，气道黏液塌陷可能在咳嗽高敏感性中发挥重要作用。在局部CO₂、pH波动及炎症细胞作用下，气道黏液更易脱水、脆弱甚至塌陷，进而导致咳嗽反射被异常放大。上皮细胞释放ATP亦参与气道感觉神经敏感性的调控。TRPM5离子通道在上皮细胞的ATP释放及适应性免疫过程中起重要作用。机械刺激，特别是呼吸气流产生的剪切应力，在呼气方向、远端小支气管及气道收缩时更易触发ATP释放，进而激活感觉神经上的P2X受体。移除上皮层或使用半通道阻滞剂可显著抑制该过程。值得注意的是，由 RFC1 基因双等位突变引起的小脑性共济失调伴神经病变和前庭反射消失综合征（CANVAS 综合征），临床研究发现高达64%的患者以慢性咳嗽为首发症状，且咳嗽可早于神经系统症状长达 30 年。这类患者的咳嗽表现与难治性慢性咳嗽高度相似，均伴咳嗽高敏感性，其根本机制可能源于气道感觉神经纤维缺失引发的“去神经支配后超敏反应”。在慢性咳嗽专科门诊中，已有研究发现 2%~16% 的难治性患者携带 RFC1 致病突变。临床医生可关注慢性咳嗽患者的神经系统体征，并对可疑患者进行基因检测，未来可探索咳嗽易感基因，以实现早期识别与精准分型。

• 慢性咳嗽临床试验中理想终点指标的设置面临许多挑战，未来可采用客观测量与主观报告相结合的复合性的终点指标或开发新的咳嗽量化指标。

• 在新型咳嗽监测设备方面，应用AI技术实现长时程的咳嗽监测，通过“咳嗽组学”可以更为客观地评估咳嗽严重程度的变化。

• 咳嗽激发试验作为目前常用的评估咳嗽敏感性的客观手段，临床应用存在一定的局限性。咳嗽高敏感性问卷的开发提供了简单方便的补充评估方法。

• 精准鉴别小鼠咳嗽和喷嚏行为的策略制定为慢性咳嗽的机制研究建立了可靠的动物模型与基础。

Lorcan McGarvey教授报告了如何设计与实施能够充分验证新药有效性的临床试验终点指标，选择什么样的终点指标才是理想有效的是目前慢性咳嗽疗效评估的重大挑战。目前，客观的咳嗽记录，尤其是每日咳嗽频率，几乎已成为评估临床试验疗效的主要指标。随着咳嗽监测技术的进步，如今已能实现长程数据采集，并有望从中分析识别出新的咳嗽量化指标，使其更能反映患者对咳嗽严重程度及疾病负担的感知。尽管采用客观测量与主观报告相结合的复合性的终点指标在科研和临床上颇具吸引力，但要使其真正满足监管要求，仍任重而道远。

咳嗽频率监测是目前慢性咳嗽临床研究疗效评估公认的有效的客观工具。但目前的咳嗽监测仪是半自动的，仅限于使用麦克风和便携式录音设备进行24小时记录，这些信息与患者报告结局中度相关，不能充分反应患者的结局。Kian Fan Chung教授报告了新开发的Hyfe系统，采用AI技术识别咳嗽频率，其判读结果与人工判读具有很强的一致性，且实现了长程、连续、无干扰的录音监测。长程的监测数据发现，慢性咳嗽患者的咳嗽次数存在广泛的个体差异与每日变异性。通过采用“咳嗽组学”分析，应用机器学习，可对咳嗽变化进行模式分类和预测临床结局。多家国内外尖端企业亦持续在进行咳嗽监测设备开发与应用场景更新。

咳嗽高敏感性是慢性咳嗽的重要的病理生理学特征及可治疗特质，目前常用的客观评估方法为咳嗽激发试验，激发剂主要包括辣椒素、柠檬素及AITC等。但不同的慢性咳嗽病因的咳嗽敏感性水平及涉及的离子通道、受体不同，单一激发剂的咳嗽激发试验不能全面评估咳嗽敏感性的程度。其次，咳嗽激发试验暂无统一的方法学和正常参考值、不同激发剂的咳嗽敏感性具有异质性、咳嗽敏感性变化与疗效不一致以及中枢咳嗽敏感性的评估缺失等，这使得咳嗽激发在临床应用中面临一定的问题。采用问卷评估的方法则为咳嗽激发试验提供了一个重要的补充方法。目前常用咳嗽高敏感性评估问卷包括HULL气道反流问卷（HARQ）、咽喉高敏感性问卷（LHQ）、咳嗽高敏问卷（CHQ）、咳嗽高敏感性评估问卷（CHAQ）。赖克方教授团队新近开发的CHAQ问卷，其涵盖的评估维度丰富全面，可以简便快捷的评估慢性咳嗽患者的咳嗽敏感性。

目前的咳嗽小鼠模型缺乏统一的行为学区分标准。尚从平等建立了通过特异地刺激小鼠气管和鼻腔分别诱发咳嗽和喷嚏的行为学范式，进而通过声谱、声强与波形分析建立了区分小鼠咳嗽与喷嚏的标准，建立咳嗽高敏感性小鼠模型，为慢性咳嗽的机制研究奠定了坚实的基础。

• 神经调节剂是临床上最常用的治疗难治性慢性咳嗽的药物，不同药物的治疗指征仍有待研究。

• P2X3受体拮抗剂是治疗难治性慢性咳嗽的靶点药物，新一代选择性更高的药物正在研发之中。

• TRPM8的激动剂AX-8的Ⅱ期临床试验显示出的良好疗效及安全性，为慢性咳嗽治疗新药研发注入了新的活力。

• 基于气道黏液塌陷在咳嗽高敏感性中的作用而提出的局部治疗策略，为难治性慢性咳嗽的干预带来重大进展。

• 非药物治疗包括靶向肺去神经术、言语病理疗法，可作为难治性慢性咳嗽治疗的选择手段。

• 慢性咳嗽的治疗将走向靶向化、精准化，新药研发仍是未来的主要方向，但需探索更有效的生物标志物与精准的分型。

神经调节剂是目前临床上最常用的治疗难治性慢性咳嗽( RCC）药物，每种神经调节剂对难治性慢性咳嗽都有一定的治疗作用，但不同的神经调节剂的有效率及显效的群体不同。

针对不同的患者如何选择合适的神经调节剂，对神经调节剂的治疗方案亦需进一步探索与标准化。

靶向上皮细胞ATP释放通路或P2X受体是潜在的治疗策略。作为新一代的外周靶向镇咳药物，P2X3受体拮抗剂成为治疗难治性慢性咳嗽最具前景的药物。

除了药物治疗，非药物疗法治疗亦为难治性慢性咳嗽提供了更多的选择。言语病理治疗作为慢性咳嗽的非药物治疗方法，其临床效果已得到认可，但不同的患者对该治疗方法的起效时间、有效人群具有特定的模式。靶向肺去神经术（TLD）作为一种创新的介入性物理治疗方法，通过支气管镜引导下射频消融技术，破坏支气管周围的迷走神经分支，从而阻断副交感神经传导，其在慢性阻塞性肺疾病（COPD）和重度哮喘患者中的临床应用表明可改善肺功能和咳嗽症状，这些证据提示TLD技术在难治性慢性咳嗽治疗中具有潜在的应用价值，可通过阻断迷走神经传递而打破中枢和外周咳嗽通路之间相互兴奋而导致高敏感性的恶性循环。国内王刚教授团队自主研发的TLD技术与设备，在动物体内实验中展现了良好的安全性与消融效果的持续性，有望为难治性慢性咳嗽提供新型的治疗手段。

虽然新一代镇咳药物的研发之路充满挑战，但其展现出的前景令人振奋。当前临床对难治性慢性咳嗽的治疗主要依赖序贯性药物试验，缺乏指导治疗策略制定的可靠生物标志物。咳嗽高敏感性存在复杂的机制，涉及外周与中枢神经敏化、神经炎症及气道黏膜脱水等多个层面。慢性咳嗽具有高度异质性，未来的关键方向在于依据内在机制（内型）对其进行重新定义与分类，从而推动针对特定内型的精准药物研发。开发实用生物标志物以识别“可治疗特质”，并将慢性咳嗽明确为一种独立的疾病实体，是突破当前治疗瓶颈、引领未来新药开发的核心路径。

来源 赖克方教授团队