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作者：南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院） 黄峻
研究的局限性不容忽视
从临床角度看，PARADIGM-HF试验只是一个起点，ARNI的适应证仅限于慢性稳定性HFrEF，心功能Ⅱ级和Ⅲ级的患者，估计应用率可达到RAS阻滞剂的约70%，但在2020年前后的心衰临床试验数据中，并未超过25%~30%（DAPA-HF、VICTORIA、EMPORIE-reduce等）。
为什么？主因是纳入人群存在的局限性，即未包括真实世界中广泛的心衰人群。这种局限性可以理解，作为Ⅲ期临床研究，必须简洁精准。该试验纳入者都是已应用中等剂量依那普利，且平均年龄较之典型人群更年轻的慢性稳定性心衰患者，从而排除了关键的若干亚组人群，使该药在这些人群中的应用存在不确定性：①新发的心衰；②急性心衰出院前后；③心肌梗死后的急性心衰；④未用过ACEI或ARB，或未滴定至目标剂量；⑤心功能Ⅰ级或Ⅳ级患者；⑥老年患者；⑦非洲裔美国人（仅为5.1%）和其他非白人的人群等。
设计者们显然有着清醒的认识
在ARNI上市前后短短几年，相关临床试验即启动和推进，以克服局限性，探索更广泛应用的可能。
其中，PIONEER试验旨在评估急性失代偿心衰患者出院前起始应用ARNI的影响。主要终点N末端脑钠肽原（NT-proBNP）水平8周中显著降低，袢利尿剂的剂量减少，未见明显不良反应，二级结局也获得有意义的改善。半数患者此前未用过ACEI/ARB，2/3入院前无心衰史。
TRANSITIONN研究提供了心衰患者出院前后起始应用ARNI的信息：在仅用过低剂量ACEI/ARB患者中，6周递增剂量，患者良好耐受，且较快和较大幅度地降低了NT-proBNP和高敏肌钙蛋白T水平，因心衰和全因再住院率也较低。
解决了四大问题，然而……
这些研究初步解决了PARADIGM-HF试验遗留的缺憾和疑问：一是在尚不稳定心衰患者中的应用；二是急性心衰后早期起始并递增剂量的可能；三是在未用过ACEI/ARB患者中的首选应用；四是在ACEI/ARB小剂量时的替代应用，从而证实ARNI可以更广泛应用，并替代ACEI/ARB。不过，上述两项研究样本量小，采用替代终点，因此2021年ESC心衰新指南并未完全认可，对在上述情况时ARNI的推荐较低（Ⅱ类,B级），让人感叹“路漫漫其修远兮”。
ARNI的疗效可能被高估了
一般认为“金三角”即阻断RAS的药物、β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂三者降低心衰心血管死亡的贡献大致相仿，各占1/3。ARNI替代ACEI/ARB后，使心衰整体死亡率进一步降低（尤其在真实世界中）的证据，尚有待明确。反而一些RCT的亚组分析中，无论ARNI是否应用，新药如钠葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂（达格列净或恩格列净）、维立西胍等均可获益；在注册的队列分析中亦有相类似的结果，ARNI似并未改变心衰治疗的基本临床结局。
这样的情况可以理解，ARNI的获益是与ACEI依那普利比较的结果，其用法是替代后者，并非在原心衰基本方案“金三角”上的添加，而ACEI对心衰结局影响虽大，也只占整体影响的1/3。
ARNI不可能完全替代ACEI/ARB
禁忌证是一个原因。阻断RAS药物起始应用必须确认不存在3个禁忌：①血钾＞5mmol/L；②血肌酐水平＞2.5mg/dl；③收缩压（SBP）＜95mmHg和（或）伴有症状性低血压。
这些禁忌证如同一堵墙，不容逾越。在启动和使用ARNI时须密切观察。对肾功能影响，ARNI和ACEI/ARB相仿，而ARNI占优，因已证实具有更佳保护和改善肾功能的有益作用。对血钾的影响，ARNI的利尿排钠作用是把“双刃剑”，扰动电解质平衡的作用会更大。低血压是最主要的障碍，ARNI优良的降压作用也是“双刃剑”。PARADIGM-HF试验中排除了低血压患者（SBP筛选时＜100mmHg，随机时＜95mmHg），而症状性低血压发生率仍显著高于依那普利。低血压是中重度心衰患者不良预后的独立预测因素。
留下一个大难题
目前不清楚，应用过程中如SBP降至＜95mmHg，应怎么办？减量、停药或换用ACEI/ARB？通常做法是减量和退回前一个剂量。然而，心衰不同于高血压，减量后心衰患者的血压未必会回升，至少在一段时间里如此，伴随发生的肾功能损害和血流动力学不稳定，后果却是严重的。这种状况已在实践中观察到，不能不警惕。因此，在SBP＜95mmHg时ARNI不能用（根据《2018中国心力衰竭诊断和治疗指南》），许多专家还建议启用时应＞100mmHg。
可及性是另一个障碍
可及性至少涉及价格、患者和医保的支付能力。心衰的标准治疗药物如利尿剂和“金三角”，几十年来淬火成钢，且价格适合。螺内酯长期得到中国指南和学者力推是有原因的，除了防止心脏性猝死、抗心肌纤维化，以及改善心衰预后的良好疗效，同样重要的，螺内酯就是“白菜价”，效/价比极佳。心衰是复杂的临床综合征，除了抗心衰药物，还需要针对病因、诱因、合并症和共存疾病等予以治疗，平均每例需要用至少8~10种口服药。在有限医疗资源下，昂贵药物不免会影响其他必不可缺的治疗，乃至影响整体方案的实施。采用具有可及性的药物和方案，是一个基本原则，当然也应个体化处理。
南京医科大学第一附属医院 黄峻教授：
风湿性心脏病目前在国内并不多见。原则上，指南推荐的心衰治疗不适于风湿性心脏病、瓣膜病患者，因其发病机制、血流动力学变化的规律与一般的心衰患者不同。在有些情况下，有些药物在风湿性心脏病患者中不一定有效甚至有害。故依现代心衰防治的观念，这些患者应积极进行瓣膜病变的矫治，以预防病变进展和预防心衰发生。
风湿性心脏病患者如果合并心衰，在病情稳定的情况下，要尽量想办法做手术，矫正基础的瓣膜病变，如对二尖瓣狭窄的扩张术、二尖瓣关闭不全伴狭窄者做瓣膜置换术等。老年性心瓣膜病患者如果出现心衰，一般都应做瓣膜置换术；老年人多见主动脉瓣狭窄或关闭不全，应早期进行手术，单纯主动脉瓣狭窄也可以进行TAVR介入治疗。
因此，对于风湿性心脏病或其他心瓣膜病患者，如果出现心衰，首先考虑的不是药物治疗，而是尽早进行手术或介入治疗。
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