乙型肝炎病毒（HBV）感染是亚洲地区肝细胞癌（HCC）的主要原因。乙型肝炎表面抗原（HBsAg）血清学清除被认为是慢性HBV感染的最重要的终点之一，并且与HCC风险降低有关。对于自发性HBsAg血清学清除者，其HCC风险是否仍然与HBsAg有关？

我国学者最近完成的一项前瞻性队列研究表明：并非如此，代谢性疾病可能是这部分患者罹患HCC的危险因素。“HBsAg血清学清除后，患者应该将注意力更多地放在健康的生活方式上，控制体重，坚持锻炼。”

背景：

据既往基于临床较小样本量的研究报道，发生自发性HBsAg血清学清除的慢性乙型肝炎（CHB）患者的HCC发病率为0～10500/10万人-年。但由于这些来自医院门诊的患者的肝功能较差，不能代表一般人群。而且，迄今为止没有研究比较HBsAg血清学清除者和未感染者之间的HCC发病率，HBsAg血清学清除后HCC发生的潜在致癌机制也尚不清楚。因此，研究者开展了这项基于人群的前瞻性研究，旨在通过一系列血清学标志物和HCC筛查，来评估不同HBsAg状态人群的HCC发病率，及与潜在危险因素之间的相关性。

方法：

研究者于2007年开始在中国启东建立该项基于人群的队列研究。共计37 927名年龄在30至70岁之间的居民和在当地居住至少五年的人有资格参与。在排除68名有既往癌症史、8名HBsAg血清学清除前发生HCC及8名接受抗病毒治疗的HBsAg血清学清除者后，研究纳入了652名HBsAg血清学清除者、2983名HBsAg持续携带者和33 920名HBsAg阴性参与者。

在2007年4月至2016年11月期间，每6个月对HBsAg阳性患者进行一次随访，检测并记录每个时间点的血清HBsAg、ALT和甲胎蛋白（AFP）水平及B超检查结果。在随访检查中通过超声检查和AFP检测，及与启东癌症登记处联网，确定HCC患者。自发HBsAg血清学清除被定义为个体首次HBsAg呈血清学阴性，且此后至少6个月内保持血清学阴性。采用多因素Cox回归分析估计风险比（HR）及其95%置信区间（95%CI）。

结果：

HBsAg血清学清除者、HBsAg持续携带者和HBsAg阴性者这三组中，年龄和性别的分布均衡。HBsAg血清学清除组中，8名发生HCC，累积HCC发生率为19.8/10万人-年，显著低于HBsAg持续携带组（306例HCC，HCC发病率为179.3/10万人-年，P<0.001），但略高于HBsAg阴性组（138例HCC，HCC发病率为6.81/10万人-年，P=0.012）。

HBsAg持续携带组中，以下因素显著增加了HCC风险：男性、年龄、癌症家族史，及丙氨酸氨基转移酶（ALT）>40 U/L或基线AFP>20 U/L（HR分别为2.83、1.43、1.73、2.02、10.92，图1）。

然而，上述预测因子与出现自发性HBsAg血清学清除者的HCC发生风险无关。此外，研究还发现较高的体质量指数（BMI≥25.0）与自发性HBsAg血清学清除者的HCC风险显著相关（HR：9.32，P=0.040）。研究还发现，与HBsAg持续携带组的HCC患者相比，HBsAg血清学清除组的HCC患者的脂肪肝发病率（6/8）更高（16.01%，RR：28.21，P=0.049）。

图1.不同HBsAg状态组中，基线状态与HCC风险之间的相关性分层分析

基于上述特征差异，研究者推测HBsAg血清学清除者的致癌机制与HBsAg持续携带者不同。对于HBsAg持续携带者，HBV感染是HCC的主要驱动因素。在HBsAg血清学清除后，代谢性疾病（肥胖或脂肪病）可能在肝脏肿瘤发生中发挥作用。此外，有研究报告显示，在病毒流行率较低的地区，肥胖相关的代谢性疾病可能是HCC风险的关键因素。

原文链接：Song C, Zhu J, Ge Z, et al. Spontaneous Seroclearance of Hepatitis B Surface Antigen and Risk of Hepatocellular Carcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018 Aug 1

（转载：《国际肝病》）