张轩薇  华西医院 撰稿

摘要：肺癌是全球范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。培美曲塞作为一种多靶点抗叶酸制剂，在肺癌的治疗中发挥着重要作用。本文对培美曲塞治疗肺癌的应用进行综述，涵盖其作用机制、在不同病理类型肺癌中的应用情况、疗效评估、不良反应及处理等方面，旨在为临床合理应用培美曲塞治疗肺癌提供参考。

一、引言

肺癌作为全球范围内严重威胁人类生命健康的重大疾病，每年都导致大量患者离世，其发病率与死亡率在各类癌症中始终居高不下。随着医学科技的飞速发展，肺癌的治疗手段也在持续革新，从传统的手术、放疗、化疗，逐渐拓展到靶向治疗、免疫治疗等更为精准高效的疗法。化疗在肺癌综合治疗体系里，一直占据着极为关键的地位，它能够有效控制肿瘤进展，缓解患者症状，提升生活质量并延长生存期。培美曲塞的问世，宛如为肺癌治疗领域注入了一股全新活力，成为众多肺癌患者的希望之光。培美曲塞具备独特且复杂的作用机制，它能够精准干扰肿瘤细胞的叶酸代谢通路，抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶以及甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶等多种关键酶的活性，进而全方位阻断肿瘤细胞的嘌呤和嘧啶核苷酸合成，从根本上影响肿瘤细胞的代谢进程，使其无法获取充足的物质与能量来维持生长、增殖，最终发挥强大的抗肿瘤作用 。

二、培美曲塞的作用机制

培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂。它能够同时抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）以及甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶（GARFT）等多种参与叶酸代谢的关键酶。TS 是 DNA 合成过程中催化脱氧尿苷酸（dUMP）甲基化生成脱氧胸苷酸（dTMP）的关键酶，培美曲塞抑制 TS，使 dTMP 合成受阻，进而影响 DNA 合成。DHFR 参与叶酸代谢循环，其被抑制后会导致细胞内叶酸辅酶缺乏，影响嘌呤和嘧啶核苷酸的合成。GARFT 在嘌呤核苷酸合成的起始阶段发挥作用，培美曲塞对其抑制也干扰了嘌呤核苷酸的合成。通过对这些关键酶的多靶点抑制，培美曲塞全方位阻断肿瘤细胞的核酸合成，抑制肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡。

三、培美曲塞在非小细胞肺癌中的应用

（一）一线治疗

1. 联合铂类

对于晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC），培美曲塞联合铂类方案已成为标准一线治疗选择之一。多项大型临床研究表明，培美曲塞联合顺铂或卡铂与传统的吉西他滨联合铂类方案相比，在总生存期（OS）上具有非劣效性，且在无进展生存期（PFS）方面有一定优势，同时不良反应相对较轻。例如，在一项 III 期临床研究中，培美曲塞联合顺铂组的中位 PFS 为 4.8 个月，吉西他滨联合顺铂组为 4.2 个月；两组的中位 OS 分别为 10.3 个月和 10.3 个月。此外，培美曲塞联合铂类方案对于不吸烟、表皮生长因子受体（EGFR）野生型的患者可能具有更好的疗效，这可能与这类患者肿瘤细胞的生物学特性对培美曲塞的敏感性较高有关。

2. 单药维持治疗

对于一线接受含培美曲塞方案化疗后未进展的晚期非鳞状 NSCLC 患者，培美曲塞单药维持治疗可显著延长 PFS 和 OS。维持治疗能够持续抑制肿瘤细胞生长，延缓肿瘤进展。研究显示，培美曲塞维持治疗组的中位 PFS 较观察组明显延长，中位 OS 也有显著改善，提高了患者的生存质量。

（二）二线治疗

在晚期非鳞状 NSCLC 的二线治疗中，培美曲塞单药或联合其他药物也显示出一定疗效。对于一线含铂化疗失败后的患者，培美曲塞单药治疗能够使部分患者疾病得到控制，延长生存时间。同时，培美曲塞联合多西他赛等药物的联合方案在二线治疗中也在探索中，初步研究结果显示出较好的疾病控制率，但需要更多大规模研究进一步验证。

四、培美曲塞在小细胞肺癌中的应用

小细胞肺癌（SCLC）作为肺癌中的特殊类型，其恶性程度极高，肿瘤细胞增殖极为迅速，给临床治疗带来了极大挑战。在既往临床实践中，传统化疗方案主要以依托泊苷联合铂类为主，该方案在一定程度上为 SCLC 患者带来了生存获益。然而，随着医学研究的不断深入，培美曲塞在 SCLC 中的应用逐渐进入研究者视野。在一些小规模临床研究中，尝试将培美曲塞联合铂类用于 SCLC 的一线治疗。研究结果显示，该联合方案所取得的疗效与传统依托泊苷联合铂类方案相当，患者的肿瘤缓解情况、疾病进展时间等指标相近。同时，该联合方案所引发的不良反应，如骨髓抑制、胃肠道反应等，处于患者可耐受范围，未对患者的生活质量造成严重影响。但不可忽视的是，目前培美曲塞在 SCLC 中的应用尚未被广泛认可并成为标准治疗方案。这主要是因为当前研究样本量相对较小，研究结果的普遍性和代表性存在一定局限。未来，仍需开展更多大型、多中心、高质量的随机对照研究，从更广泛的患者群体、更严谨的研究设计层面，深入探究培美曲塞在 SCLC 治疗中的最佳用药剂量、联合方案搭配、适用患者人群等关键问题，以此明确其在 SCLC 治疗中的精准地位和确切价值。

五、培美曲塞治疗肺癌的疗效评估

（一）影像学评估

通过胸部 CT 等影像学检查，按照实体瘤疗效评价标准（RECIST）评估肿瘤大小变化，判断培美曲塞治疗肺癌的近期疗效。完全缓解（CR）指所有靶病灶消失；部分缓解（PR）指靶病灶最长径之和较基线减少≥30%；疾病稳定（SD）指靶病灶最长径之和较基线减少未达 PR，或增加未达疾病进展（PD）；PD 指靶病灶最长径之和较基线增加≥20%，或出现新病灶。影像学评估能够直观反映肿瘤对培美曲塞治疗的反应，帮

助医生及时调整治疗方案。

（二）肿瘤标志物评估

癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白 19 片段（CYFRA21-1）等肿瘤标志物在肺癌患者中常升高。培美曲塞治疗有效时，肿瘤标志物水平可能下降。动态监测肿瘤标志物变化可辅助评估培美曲塞的治疗疗效，若肿瘤标志物持续下降，往往提示治疗有效；若肿瘤标志物升高，可能预示疾病进展，但肿瘤标志物的变化不能单独作为疗效判断依据，需结合影像学等其他检查结果综合分析。

六、培美曲塞的不良反应及处理

（一）血液学毒性

1.骨髓抑制

培美曲塞可引起骨髓抑制，主要表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。为预防骨髓抑制，在使用培美曲塞前需给予患者叶酸和维生素 B12 补充。叶酸可在培美曲塞首次给药前 7 天开始口服，剂量为 350 - 1000μg/d，直至末次培美曲塞给药后 21 天；维生素 B12 在培美曲塞首次给药前 1 周内肌肉注射 1000μg，以后每 3 个周期重复注射 1 次。对于出现骨髓抑制的患者，需根据骨髓抑制程度采取相应措施，如使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）提升白细胞、血小板生成素（TPO）提升血小板等。

（二）非血液学毒性

1.胃肠道反应

常见的胃肠道反应包括恶心、呕吐、腹泻等。在培美曲塞给药前可给予预防性止吐治疗，如 5 - 羟色胺受体拮抗剂（如昂丹司琼、帕洛诺司琼等）联合地塞米松。对于出现腹泻的患者，轻度腹泻可通过调整饮食，如避免食用辛辣、油腻食物，给予蒙脱石散等止泻药物治疗；中重度腹泻需住院治疗，补充水分和电解质，必要时使用生长抑素类似物。

2.皮肤毒性

部分患者使用培美曲塞后可能出现皮疹、瘙痒等皮肤毒性反应。轻度皮疹可外用糖皮质激素软膏，口服抗组胺药物（如氯雷他定等）；严重皮疹可能需要暂停培美曲塞治疗，给予系统糖皮质激素治疗。

3.肝肾功能损害

培美曲塞可能导致肝功能指标（如转氨酶、胆红素等）和肾功能指标（如血肌酐、尿素氮等）升高。治疗期间需定期监测肝肾功能，轻度肝肾功能损害一般无需调整培美曲塞剂量，给予保肝、保肾药物治疗；中重度肝肾功能损害可能需要调整剂量或暂停治疗。

七、结论

培美曲塞作为一种多靶点抗叶酸类化疗药物，在肺癌治疗领域占据着举足轻重的地位。特别是在非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）方面，无论是一线治疗中与铂类药物联合使用，能够有效抑制肿瘤细胞生长，显著提高患者的客观缓解率；还是在维持治疗阶段，持续使用培美曲塞可延缓肿瘤进展，延长无进展生存期；亦或是用于二线治疗，对一线治疗失败的患者仍能展现出良好的治疗效果，且安全性可控，不良反应多在可耐受范围内。在小细胞肺癌的治疗研究中，培美曲塞虽尚未成为主流用药，但已有相关探索性试验，初步显示出一定的应用前景，为后续深入研究奠定了基础。在实际临床应用中，通过规范、合理地运用实体瘤疗效评价标准（RECIST）等方法进行疗效评估，同时密切关注并妥善管理诸如骨髓抑制、胃肠道反应等不良反应，如及时给予升白、止吐等对症支持治疗，能够充分挖掘培美曲塞在肺癌治疗中的潜力，切实提高肺癌患者的生存质量，有效延长其生存时间。不过，当前肺癌治疗手段日益丰富，为进一步提升治疗效果，仍亟需开展大量高质量、多中心的临床研究，积极探索培美曲塞与新兴的免疫治疗、精准靶向治疗等手段的联合应用模式，深入分析不同联合方案的疗效差异与安全性特点，从而优化培美曲塞的治疗方案，为肺癌患者带来更为显著的临床获益。

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