病例基本资料

患者女性，56岁，主因“腹胀1月余”于2022-04首次就诊我院。患者2022-03无明显诱因出现腹胀。无腹痛、恶心、呕吐、呕血、便血、反酸、嗳气及黑便等症状。外院CT提示胃窦肿物，性质待查，考虑为“胃肠间质瘤”。为求进一步诊治来我院门诊就诊。2021-06因“子宫内膜癌”行“子宫切除术”，术后行2程辅助放疗+化疗，余个人史、家族史、过敏史无特殊。

体格检查：ECOG 1级，无贫血貌，左锁骨上淋巴结无肿大，腹部膨隆，右上腹可触及一个6 cm×6 cm肿物，质硬，活动度尚可，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，murphy’s征(-)，叩诊鼓音，肠鸣音正常，移动性浊音(-)，肛门指检(-)。

辅助检查

2022-04-21我院胸腹盆CT平扫+增强（表1）：胃窦部肿块，范围48 mm×69 mm×77 mm，局部管腔变窄，增强扫描可见边缘强化，其内可见坏死，考虑胃窦癌；双侧膈脚后、腹腔干旁、腹主动脉旁未见肿大淋巴结。

2022-04-22我院普通内镜：胃窦后壁见一巨大黏膜下隆起，约7~8cm大小，近幽门口见溃疡形成，性质待定。活检病理：胃黏膜慢性活动性炎伴溃疡形成，不除外肿瘤，建议免疫组化协助诊断。

2022-04-26我院超声胃镜（图1）：病灶位于胃壁固有肌层，内部回声不均匀，边界清，大小56.7 mm×48.4 mm，考虑为胃肠间质瘤。穿刺活检病理：符合低分化腺癌；免疫组化：CK7（+），CK5/6（-），CEA（+），p40（-），HER2-G（2+），CD117（-），AB（+），PAS（+）。

图1 2024-04-26我院超声胃镜结果（左图：胃窦溃疡；中图：胃窦隆起；右图：肿物起源于固有肌层）

入院诊断：胃窦低分化腺癌，cT4aN0M0 IIB期，HER2 2+

治疗过程

入院后经过治疗组内讨论，考虑患者的肿瘤负荷较大，拟予新辅助治疗。遂于2022-04-28予SOX方案化疗1程。C1后患者腹胀症状仍然明显，自觉腹部包块增大。复查腹部增强CT（表1）：胃窦部胃壁增厚并软组织肿块，约69 mm×67 mm×76 mm，考虑胃窦癌，侵犯邻近腹膜，较前相仿；胃左动脉、胃窦旁、肠系膜及肝动脉旁小淋巴结，部分较前稍大，性质待定，腹主动脉旁小淋巴结，较前相仿。

经组内讨论，患者症状明显，且新辅助化疗失败，需行剖腹探查排除腹膜转移，并评估行根治性手术的可能性。遂于2022-05-18行“剖腹探查术”。术中所见：腹盆腔未见腹膜转移，肿瘤位于胃窦部，侵犯胰头、横结肠，存在根治可能，但需要行“Whipple术”；术中与患者家属交代病情，考虑患者现为肿瘤晚期且肿瘤负荷较大，建议行化疗，家属同意暂缓根治性手术，遂行“胃空肠吻合术”。

术后修正诊断为：胃窦低分化腺癌，cT4bN1M0 IVA期。2022-05-18超声胃镜穿刺活检样本加做分子检测HER2FISH阴性。后经组内讨论，因患者铂类+氟尿嘧啶类药物化疗失败，予二线方案化疗，遂于2022-05-24、2022-06-14、2022-07-12、2022-08-18、2022-09-13、2022-10-19、2022-12-07予“紫杉醇+替雷利珠单抗”治疗7程。C1后患者自觉腹部肿块缩小。C3后复查胸腹盆增强CT（表1）：胃窦部胃壁增厚，较前明显缩小，邻近腹膜受侵范围明显缩小；胃窦旁及胃左旁淋巴结较前稍缩小，肠系膜、肝动脉旁、腹主动脉旁淋巴结较前相仿。C6后复查腹盆增强CT（表1）：胃窦部胃壁增厚较前相仿；胃周淋巴结较前相仿。

不良反应：C2D1-5偶有腹泻，1度；WBC 3.52*109/L，HB 91 g/L，1度；C2D7开始脱发，2度。考虑患者免疫治疗效果显著，2022-09-21超声胃镜穿刺活检样本加做免疫组化: MLH1（-），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（-），明确患者为dMMR，结合患者“子宫内膜癌”病史，可疑为“林奇综合征”。患者结束7程药物治疗后因个人经济原因未进一步行根治性手术治疗或药物维持治疗。2024-10-26末次电话随访，患者1年余未复查，目前为存活状态，未诉特殊不适（图2）。

表1 PD1抑制剂治疗进展期胃癌的原发病灶CT变化

图2 治疗经过

病例点评

这是一例cT4的进展期胃癌患者，经过1疗程的铂类+氟尿嘧啶类化疗后肿块无退缩，后经剖腹探查证实原发肿瘤外侵严重，虽有行根治术的可能，但考虑手术范围大且患者肿瘤负荷高，还是建议先行药物治疗。最终经过二线化疗联合免疫治疗，患者的原发肿瘤较前明显退缩。虽未行根治性手术或药物维持治疗，患者在免疫治疗后的29个月后仍存活。该病例中有一些值得我们思考的问题。

随着药物治疗的进步，胃癌的治疗已经进入免疫治疗时代。以CheckMate 649、ORIENT-16为代表的免疫治疗在晚期胃癌一线治疗中取得的成绩奠定了晚期胃癌治疗的新模式。随之人们开始探索在围手术期治疗中免疫治疗的有效性。Ⅱ期NEOSUMMIT-01研究结果显示新辅助免疫联合化疗组患者的pCR率显著优于单纯化疗组（22.2%对7.4%，P=0.030）。ESMO 2023上公布的MATTERHORN（19%对7%，P<0.0001）和KEYNOTE-585（主队列12.9%对 2.0%，P<0.00001）的数据也显示了新辅助免疫治疗联合化疗对pCR率的显著提升。

此外，2023ESMO年会还公布了Dragon Ⅳ的初步结果，数据显示免疫治疗、靶向治疗联合化疗组患者pCR率显著优于单纯化疗组（18.3%对5.0%, P<0.0001）。然而，KEYNOTE-585的生存数据显示pCR率的显著提高未能转化为EFS或OS的显著获益。这样的结果最可能是因为该研究中的大部分患者使用了基于顺铂的化疗方案，而非各大指南推荐的基于奥沙利铂的方案。对比KEYNOTE-585和MATTERHORN的结果我们可以发现无论是在实验组还是对照组，基于FLOT的MATTERHORN的pCR和MRP都是要优于KEYNOTE-585的，化疗药物的选择似乎起着至关重要的作用。然而在排除化疗药物的影响后，近期疗效能否转化为远期获益仍需要各个大样本临床研究的生存数据来验证。

虽然免疫治疗在胃癌中存在巨大的治疗潜力，但只有部分人群响应，因此亟须解决如何通过生物标志物精准识别有效人群的问题。目前临床上预测免疫治疗疗效的常用指标有PD-L1、dMMR/MSI-H、EBV、TMB等。NCCN 2023年的胃癌指南v2中也新增了对dMMR/MSI-H的cT2Nany胃癌患者使用新辅助或围术期免疫治疗的推荐。本例患者为dMMR，也部分解释了其对免疫治疗敏感的原因。

然而，单一使用某一生物标志物虽然可一定程度上区分优势人群，但仍然存在预测能力不足的问题。比如在NEOSUMMIT-01中，PD-L1 CPS≥5的患者中，只有63.6%达到TRG0/1，而dMMR患者100%患者可达到TRG0/1。结合该患者肿瘤为Borrmann I型、影像学上无淋巴结转移。既往有“子宫内膜癌”病史，初诊时应先考虑到“林奇综合征”可能性，若初诊时即完善MMR检测，患者可能避免剖腹探查手术而无法切除肿瘤的更好结局。这也提示我们在新辅助免疫治疗前，应对胃癌患者进行MMR、PDL1、HER2等分子标记物以筛选优势人群。

多种预测指标的优选组合使用可能是实现精准人群筛选的一种有效方法。此外，一些新的预测指标也值得被深入研究。比如NEOSUMMIT-01的亚组分析显示肠型/混合型患者接受联合治疗相比于单纯化疗有着更高的TRG0/1率（55.6%对23.5%，P=0.006），小样本单臂II期PANDA研究的亚组分析显示肠型患者接受免疫治疗联合化疗的pCR和MPR率分别高达60% (9/15)和80% (12/15)。Lauren分型能否成为指导胃癌免疫治疗敏感人群筛选的指标之一也是非常值得探索的。此外，多组学技术的迭代加深了我们对肿瘤微环境的认识，肿瘤微环境中蕴含着有效生物标志物的巨大探索价值。

另外值得我们思考的是手术是否是新辅助免疫治疗应答患者的唯一治疗方式。从免疫治疗后的CT上看，本病例患者胃窦部的胃壁增厚可能是残留病灶，也可能是免疫治疗后改变而无肿瘤细胞残余。然而即使该患者未接受进一步的根治性手术或药物维持治疗，她也在免疫治疗后存活至今，这不免给了我们让免疫治疗应答者免除手术治疗的遐想。Ⅱ期INFINITY研究的队列2尝试探索新辅助双免治疗能否成为cCR（需经CT和PET-CT、超声胃镜多点活检、淋巴结穿刺活检、液体活检评估）胃癌患者的决定性治疗，其结果值得期待。

学后小问答

对于胃癌转化手术，以下描述错误的是：

A. 转化手术是指对于不可切除或者晚期胃癌，通过系统药物治疗后，肿瘤得到有效控制，通过外科切除手术以使原发灶和转移灶达到R0切除，最终目标为改善患者生存

B. 大多数循证医学证据仍较低，需要谨慎开展

C. 药物治疗的进展为转化手术提供了更好条件

D. 系统药物治疗仍然是转化治疗中最关键的一环

E. 近年来药物治疗取得较大的进展，因此晚期胃癌患者可考虑先行外科手术以减少肿瘤负荷，再进行系统药物治疗

答案将于17:00公布于评论区~

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