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平凌燕教授谈R/R DLBCL患者治疗新选择

2022-06-16作者：郑凯文资讯

血液肿瘤非原创

作者：北京大学肿瘤医院平凌燕

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），临床表现及预后具有高度异质性。40%~50%的患者一线R-CHOP治疗无法治愈，复发难治性（R/R）DLBCL的治疗选择有限，目前的治疗手段不足以满足临床需求。塞利尼索是一种首创口服型选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），可与核输出蛋白1（XPO1）可逆地结合，限制肿瘤抑制蛋白、致癌蛋白mRNA以及糖皮质激素受体的核输出，发挥抗肿瘤活性。塞利尼索目前主要临床研究在血液肿瘤领域开展，基于BOSTON¹、STORM²、SADAL³等研究数据，其治疗R/R多发性骨髓瘤（MM）和DLBCL的适应证已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准塞利尼索与地塞米松联用治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的R/R MM。

挑战与希望并存——新药为改善R/R DLBCL预后带来希冀

DLBCL是淋巴瘤中最常见的一种类型，在我国占淋巴瘤的35%~40%。近20年来随着肿瘤诊疗技术的提升，尤其是靶向药物的发展，DLBCL患者的预后得到明显的改善。我们从1999年开始应用新免疫化疗方案R-CHOP方案治疗DLBCL，患者5年生存率提高10%~15%，至此，对DLBCL患者初治治愈率可超过60%，有效率超过80%。然而依然会有10%~20%或更大比例的患者出现原发耐药或复发进展，如何早期识别及治疗R/R DLBCL患者是近20年全世界医生面临的难点与挑战。然而，我们正处于一个挑战与希望并存的时代，随着小分子药物和靶向药物的涌现，丰富了医生的药物选择，为患者带来了新的治疗希望。

SADAL研究是一项塞利尼索治疗R/R DLBCL患者的单臂多中心开放性2b期临床研究，基于该研究结果，FDA批准了塞利尼索用于治疗既往接受过至少2线治疗的复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（包括由滤泡性淋巴瘤转化而来）。

目前针对R/R DLBCL的治疗不断尝试靶向药物、小分子药物等新的药物。作为小分子药物的代表，塞利尼索是一种选择性核输出蛋白抑制剂，抑制XPO1、多重干预肿瘤内环境调节通路，从而发挥抗肿瘤作用。塞利尼索在国外已进行多年临床研究，其R/R DLBCL的适应证已获得美国FDA批准，是目前FDA唯一批准用于治疗DLBCL和FL转化的DLBCL的药物。其中获批R/R DLBCL适应证获批是基于SADAL研究。SADAL研究，有着扬帆远航的意味，是一项国际多中心、开放标签的2b期研究，应用塞利尼索治疗接受过2-5线治疗疗效不佳的R/R DLBCL获得良好疗效及可控的安全性。

我们将SADAL研究在中国的桥接研究命名为SEARCH研究，寄予“探索”、“探路人”的含义。SEARCH研究目前基本完成原定试验设计，入组已接近尾声，依据现有数据，塞利尼索表现不俗，单药治疗、口服便捷的给药方式、患者可达到完全或部分缓解、副作用可控。后期我们会将数据整理上报国家药品监督管理部门进行审查，希望能使适应证获得批准，让中国DLBCL患者获得新的治疗选择，实现我们开展SEARCH研究的初衷。

紧跟国际步伐——SEARCH研究将为中国患者提供循证依据

SADAL研究入组患者是经1线R-CHOP方案及2线治疗失败的患者，为了与国际同步，SEARCH研究参考了SADAL研究入组标准，并结合临床实际，考虑并期望用药时机前移，制定入组标准为经1、2线治疗失败的患者。希望塞利尼索获批上市后，经真实世界验证会有新的体会和发展。

我们十分重视SEARCH研究，也对新药充满期待。克服了新冠疫情影响，研究进行相对顺利，再入组4~5例患者即可完成入组。基于目前经验，塞利尼索用药方便、有效、安全性可控、耐受性良好。我院1例DLBCL（nonGCB）患者经1线R-CHOPE方案治疗4个疗程，2线R-GDP方案治疗2个疗程后疾病进展，且无移植意愿，经3线塞利尼索单药治疗，6个疗程，最佳疗效为部分缓解（PR），缓解持续时间4个月。通过该病例可见塞利尼索单药治疗R/R DLBCL良好的疗效，亦坚定了我们开展该研究的信心。

希望在全国同行共同努力下，能加快试验入组，筛选符合条件的患者，持续观察临床疗效，整理并分析数据，早日完成SEARCH研究，为我们提供更多治疗经验，为患者带来最佳的临床获益。

参考文献

[1] Grosicki S, et al. Once-per-week Selinexor, bortezomib, and dexamethasone versus twice-per-week bortezomib and dexamethasone in patients with multiple myoloma (BOSTON): a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2020;396(10262):1563-1573.

[2] Chari A, Vogl DT, Gavriotopoulou M, et al. Oral selinexor-dexamethasone for triple-class refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2019;381:727–738

[3] Kalakonda N, et al. selinexor in patients with relapsed or refractory diffuse large B -cell lymphoma (SADAL): a single-arm, multinational, multicentre, open-label phase 2 trial. Lancet Hematol. 2020;7:e511–e522.

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