EXTENTORCH研究是一项特瑞普利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的III期研究，于2023年ESMO首次公布结果，主要终点为PFS期和OS期。研究证实与化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗可以显著改善PFS期和OS期，结果于2024年11月发表在JAMA Oncol。

EXTENTORCH研究（NCT04012606）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在比较特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类一线治疗ES-SCLC的有效性和安全性。研究纳入既往未接受系统治疗的ES-SCLC患者，以1:1的比例随机接受特瑞普利单抗（240mg, Q3W）或安慰剂联合依托泊苷（100mg/m², Q3W）和铂类（顺铂 75 mg/m²或卡铂 AUC 5 mg/mL/min, Q3W）治疗4~6个周期，之后接受特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或完成2年治疗。研究分层因素包括性别和基线ECOG体能状况评分。主要终点为研究者根据RECIST v1.1评估的PFS和OS。次要终点包括盲态独立中心审查（BICR）评估的PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、疾病缓解率（DOR）和安全性等。探索性终点包括PD-L1的表达、肿瘤突变负荷（TMB）和其他基于测序的与临床疗效相关的生物标志物。

自2019年9月至2021年5月，研究共纳入442例ES-SCLC患者，随机分配至特瑞普利单抗联合化疗组（n=223）或安慰剂联合化疗组（n=219）。两组患者人口统计学和基线特征均衡，中位年龄为63岁，366例（82.8%）为男性。截至2023年4月20日，中位生存随访时间为13.7个月。特瑞普利单抗组和安慰剂组分别有123例患者（55.2%）和152例（69.4%）患者接受了后续抗肿瘤系统治疗。

最终PFS分析截止日期为2022年2月28日，结果显示，与单纯化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗显著改善患者PFS（研究者评估的中位PFS分别为 5.8 对 5.6个月），疾病进展或死亡风险降低了33%（HR=0.67；95%CI, 0.54-0.82），P<0.001（图1）。6个月和1年的PFS率分别为47.1% 对 36.3%、18.1% 对 4.9%。所有关键亚组（包括PD-L1表达情况）均显示出一致的PFS获益。此外，BICR评估的PFS也显示出一致的结果。

图1. 研究者根据RECIST v1.1评估的PFS

最终OS分析显示，特瑞普利单抗联合化疗较单纯化疗显著延长了患者生存期（中位OS分别为14.6 对 13.3个月），死亡风险降低了20%（HR=0.80；95%CI, 0.65-0.98），P=0.03（图2）。1年和2年OS率分别为63.1% vs. 54.9%、25.9% 对 19.5%。亚组分析显示，所有关键亚组均具有一致的OS获益，无论PD-L1表达情况如何，特瑞普利单抗联合化疗显著改善患者OS。

图2 OS数据分析

通过对300例患者的肿瘤组织及与之匹配的外周血单个核细胞（PBMC）进行全外显子组测序（WES）分析发现，TMB高低与PFS和OS之间无显著相关性（P＞0.5）。KMT2D、COL4A4、CTNNA2和SCN4A的序列变异与治疗获益（PFS和OS）显著相关。在特瑞普利单抗联合化疗组中，具有KMT2D 和COL4A4野生型，或CTNNA2和SCN4A序列变异患者的PFS和OS更优。进一步的基因集富集分析显示，携带黏着斑/整合素信号通路突变的患者从联合治疗中的生存获益降低。此外，值得注意的是，ITH较低（定义为突变等位基因肿瘤异质性评分＜29）（图3A-B）以及携带HLA-A11+ HLA-B62- 单倍型的患者（图3C-D），特瑞普利单抗联合化疗治疗具有更明显的临床获益。

图3 生物标志物分析

截至2023年4月20日，两组中位治疗持续时间相当。特瑞普利单抗联合化疗组未发现新的安全信号，两组的TEAE（99.5% 对 100%）和≥3级TEAE（89.6% 对 89.4%）发生率相似。特瑞普利单抗组和安慰剂组分别有64例（28.8%）和24例（11.1%）患者发生了免疫相关TEAE（irAE），最常见的irAE包括甲状腺功能减退(6.8% 对 2.3%)、肺炎(4.5% 对 1.4%)、甲状腺功能亢进(4.1% 对 1.9%)和淀粉酶升高(3.2% 对 0.9%)。

2023年5月，EXTENTORCH研究主要终点无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均达到方案预设的优效边界，特瑞普利单抗由此成为全球首个在ES-SCLC一线治疗III期研究中取得预设双重主要终点阳性结果的PD-1抑制剂。2024年6月，基于该研究的结果，特瑞普利单抗获国家药品监督管理局（NMPA）正式批准联合依托泊苷和铂类用于ES-SCLC一线治疗，并获中国临床肿瘤学会（CSCO）两大指南推荐为ES-SCLC一线治疗优选方案，为中国ES-SCLC患者提供了治疗新选择。此前，EXTENTORCH研究以口头报告的形式在2023年ESMO大会上首次公布了研究数据，此次全文发表于国际期刊，彰显了国际学者对这项研究的肯定。结果显示特瑞普利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC可显著改善患者PFS和OS，且安全性可管理，为中国ES-SCLC患者带来了治疗新选择。

程颖 教授

吉林省肿瘤医院

一级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师

享受国务院特殊津贴，卫生健康委突出贡献中青年专家

恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心 主任

吉林省癌症中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO) 监事会副监事长

国际肺癌研究协会（IASLC）罕见肿瘤（小细胞肺癌）专委会委员

CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

CSCO临床研究专家委员会主任委员

中国抗癌协会小细胞肺癌专业委员会主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

2023、2024年度临床医学领域“全球高被引科学家”

每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后，您是否有所收获？或有疑问想与主创团队分享？请在评论区留言，期待与您交流！

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