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胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的研发与应用为糖尿病诊疗及体重管理带来了革命性突破，而肥胖及其引发的代谢性疾病高发，也成为当下公共健康领域的重要挑战。为深入探析GLP-1RA前沿研究与临床实践，本报特邀中国人民解放军总医院第一医学中心母义明教授，围绕GLP-1RA的研发历程、代表药物、未来发展方向，以及科学减重的临床挑战与落地路径等展开深度解读，以飨读者。
目前 GLP-1RA已在代谢性疾病管理领域占据重要地位。大量临床研究证实，GLP-1RA不仅能有效调控血糖、管理体重，在改善血糖、血脂、血压等整体代谢指标方面也成效显著；同时，其在阿尔茨海默病、非酒精性脂肪性肝病等慢性疾病的综合管理中，以及糖尿病心脑血管病变、肾脏并发症的预防与治疗中，均展现出独立于降糖作用之外的突出临床价值。未来，GLP-1RA的研发与发展将聚焦多维度创新。
GLP-1RA的给药频次从最初的一日三次、一日两次，发展为当前临床主流的一周一次，司美格鲁肽口服制剂也已在国内获批上市。同时，小分子GLP-1受体相关制剂成为研发核心方向，该类制剂结构设计更简洁，可实现单靶点或双靶点作用，且摆脱了进餐时间的使用限制，临床应用便捷性大幅提升；长效制剂的研发也在稳步推进，预计未来两年内会有双周制剂面市，另外，多款月制剂以及更长效的制剂也已进入临床二期的研究阶段。
从单靶点向双靶点、三靶点组合发展是GLP-1RA研发领域的核心方向之一。目前，GLP-1/GIP双受体激动剂替尔泊肽、GLP-1/GCG双受体激动剂玛仕度肽已经在国内获批上市；固定比例联合制剂GLP-1/胰淀素双受体激动剂、GLP-1/GIP/GCG三受体激动剂尚在临床试验中。
GLP-1、GIP和（或）其他胃肠道激素的多重受体激动剂类药物的减重效果将大幅提升，未来会成为一个重要的研发方向。现有GLP-1RA的减重幅度多在10%~15%，而新一代多靶点组合的药物减重效果有望达到20%~25%，已接近减重手术25%~30%的临床疗效，且药物治疗相较手术更具便捷性，临床应用优势显著。
需要明确的是，多靶点药物并非靶点数量越多疗效越优，目前尚无充分的临床证据证实其在各方面均优于单靶点药物。
针对多靶点药物的研发与应用，未来仍需要从两大维度推进：① 开展大规模临床研究，系统验证多靶点药物长期使用的临床获益与潜在风险——该类药物当前的主要不良反应为胃肠道症状，但其长期应用是否会对肝脏等脏器产生影响，仍需要进一步研究评估；② 结合临床循证证据，针对不同人群制定科学、规范的用药方案，明确单靶点与多靶点药物的临床适用场景。此外，药物从研发、上市到验证长期疗效，往往需要历经数十年的研究积累，相关领域仍需要持续探索，逐步完善并形成科学的临床治疗路径。
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