作者：复旦大学附属华山医院神经内科 焦可馨、祝搏晨

审核：复旦大学附属华山医院神经内科 朱雯华

由山东大学齐鲁医院牵头的一项国内多中心研究证实，酶替代疗法药物阿糖苷酶α在中国晚发型庞贝病（LOPD）患者中表现出显著的疗效与良好的安全性。该研究对41名患者进行了为期52周的治疗与评估，结果显示患者运动功能和呼吸功能得到改善，生活质量提高。这项研究为阿糖苷酶α在中国患者中的应用提供了关键的临床证据，支持其作为LOPD治疗的有效治疗选择。

来自中国复旦大学附属华山医院与浙江省人民医院遗传与基因组医学科的研究团队通过一项回顾性分析，揭示了GAA c.[752C>T;761C>T]单倍型在东亚人群中的高携带率及其对庞贝病高危筛查的干扰。该研究对15例携带该单倍型的个体进行分析，发现尽管其可导致GAA酶活性显著降低，但长期随访并未出现典型庞贝病临床表现，仅在复合两个明确致病突变时才会发病。研究进一步显示该单倍型在东亚人群中频率显著高于其他人群，且为高度连锁的保守位点变异。该结果提示c.[752C>T;761C>T]为东亚人群特有的假性缺陷等位基因，建议结合全面临床评估以避免误诊与遗传咨询错误。

来自中国复旦大学附属华山医院联合国内40家神经肌肉中心及荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心的研究团队，通过一项大规模高危筛查研究，系统揭示了中国LOPD患者的基因型-表型关联。该研究对1696例高危患者进行前瞻性筛查，确诊39例LOPD（2.3%），发现并功能验证了4个GAA新突变，明确了“严重致病”与“条件致病”。研究提出基于年龄与肌酸激酶水平的优化筛查路径，为提升中国LOPD早期诊断与精准分型提供了关键证据。

来自比利时鲁汶大学医院、美国辛辛那提大学医学院、德国慕尼黑大学等机构的国际合作研究团队通过一项Ⅲ期PROPEL研究，评估了LOPD患者从阿糖苷酶α转换至西帕葡萄糖苷酶α联合麦格司他治疗的临床获益。该研究对95例经治患者进行分析，结果显示与继续使用阿糖苷酶α相比，转换治疗组更高比例患者在6分钟步行距离和/或用力肺活量方面实现临床相关改善，且恶化比例显著降低。研究表明，对于长期接受酶替代治疗但仍出现功能下降的LOPD患者，转换至西帕葡萄糖苷酶α联合治疗方案可带来更具临床意义的运动与呼吸功能改善。

来自德国哥廷根大学医学中心等机构的研究团队通过结合高时间分辨率实时磁共振成像与基于U-Net的深度学习自动分割技术，揭示了LOPD患者呼吸功能障碍的特征。该研究对11名患者和11名健康对照者进行评估，结果显示患者膈肌运动幅度显著降低，并在嗅探动作中观察到反常运动，同时发现膈肌脂肪浸润与功能参数显著相关。这种新型成像方法能够检测出在肺功能检查仍正常时的早期呼吸肌不同步和功能障碍，为LOPD的早期识别和监测提供了敏感、非侵入性的新型生物标志物。

来自法国雷蒙德·普安卡雷大学医院等多家中心的研究团队通过一项基于法国LOPD注册系统的回顾性研究，系统分析了LOPD成年患者的死亡原因。该研究对注册系统中记录的60名已故患者数据进行评估，结果显示近半数（46.67%）死因与疾病相关，其中呼吸衰竭是最主要的直接死因；而在非疾病相关死因中，恶性肿瘤最为常见。研究团队发现，与疾病相关死亡的患者从诊断到开始酶替代治疗的中位时间间隔更长（8年 vs 1年）。这项研究首次深入揭示了LOPD患者的具体死亡原因，强调了及时启动酶替代治疗和密切监测呼吸功能对于改善预后的关键作用。

来自英国纽卡斯尔大学约翰·沃尔顿肌营养不良研究中心与西班牙萨米尔特劳医院等机构的研究团队通过一项前瞻性随访研究，评估了尿液葡萄糖四糖（Glc4）作为LOPD疾病进展与治疗反应生物标志物的潜力。该研究对35名受试者（包括21名接受酶替代治疗的LOPD患者、5名未治疗LOPD患者及9名无症状携带者）进行了为期3年的随访，结果显示所有患者Glc4水平均升高，且水平较高的治疗患者表现出更显著的运动功能下降和肌肉脂肪浸润增加。研究表明，Glc4可作为反映晚发型庞贝病临床衰退和治疗反应的潜在生物标志物，有助于疾病进展监测和治疗策略制定。

来自日本国立精神·神经医疗研究中心的研究团队通过全身肌肉影像学分析，揭示了ADSS1肌病独特的肌肉受累模式与疾病进展规律。该研究对57例ADSS1肌病患者及多种其他肌病对照进行了43块肌肉的影像学评估，结果显示该病虽早期表现为远端肌病特征，但整体呈肢体肌受累明显而躯干肌相对保留的模式，且咀嚼肌为最早受累肌肉。研究进一步发现膈肌厚度与呼吸功能显著相关，可作为呼吸障碍的预测指标。该研究明确了ADSS1肌病特有的全身肌肉受累模式，为早期诊断、病情监测及干预策略制定提供了重要影像学依据。

来自波士顿儿童医院的研究团队通过一项基因治疗可行性研究，评估了AAV介导的基因替代策略对ADSS1肌病的治疗潜力。该研究构建了两种ADSS1肌病小鼠模型（全身性敲除和p.D261N点突变敲入），发现在敲除模型中虽无显著生存障碍，但表现出肌肉腺嘌呤核苷酸总量减少、收缩力下降及边缘空泡等肌病病理特征。研究进一步证实，采用MyoAAV-4A载体递送全长人源ADSS1基因可在骨骼肌和心肌中实现高效蛋白表达。该工作为ADSS1肌病的基因治疗开发提供了新的理解。

来自中国复旦大学附属华山医院的研究团队报告了一例罕见的RBCK1基因纯合倒位导致的葡聚糖肌病1型 (PGBM1) 病例。这名12岁患者表现为进行性下肢无力，肌肉病理表现出明显的葡聚糖沉积改变，但全基因组测序未能明确致病基因。研究人员随后对患者肌肉组织进行RNA测序，根据患者的临床表型和家族史，最终发现在RBCK1基因处存在一个涉及外显子1-4的纯合倒位，导致基因的表达异常。该案例强调了将多种基因诊断技术与临床和病理特征相结合，对于罕见病的复杂诊断至关重要。

来自意大利博洛尼亚大学的研究团队聚焦于解析RBCK1基因突变引起的PGBM1的致病机制，这种罕见病以葡聚糖体 (PGB) 异常沉积为特征。研究人员对携带复合杂合RBCK1变异的患者来源成纤维细胞进行了表征。结果显示，患者成纤维细胞中PGB高度积累，并存在氧化应激和线粒体更新异常。这些发现表明，氧化应激和线粒体更新异常可能是PGBM1的关键致病机制。研究人员正在利用诱导多能干细胞 (iPSCs) 技术分化为肌管，以深入研究疾病机制，并为未来的药物筛选提供平台。