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6月21-24日，第84届美国糖尿病协会科学年会（ADA 2024）在美国奥兰多召开。中山大学附属第一医院李延兵教授团队携2项突出性研究成果亮相ADA年会现场！
364-OR：Beta-cell SF1 as a thermogenic regulator against diet-induced obesity in mice: elucidating its role in islet-adipose crosstalk.
509-P：The Nuclear Receptor NR5A1 Promotes Adipogenesis as a Novel Transcriptional Regulator of PPARgamma.
本报特邀李延兵教授团队的郭衍博士和程杨蕾博士对2项研究进行深度解读，以飨读者。
李延兵教授、郭衍博士在ADA年会现场合影
我们的前期研究已经证实，类固醇生成因子-1（SF1）在肥胖小鼠β细胞的代偿中通过促进胰岛素分泌起关键作用。β细胞中SF1的缺失可加剧饮食诱导的肥胖（DIO），本研究旨在探索SF1在胰岛-脂肪组织互作中对肥胖的调控及其可能机制。
我们构建了他莫西芬诱导β细胞特异性SF1敲除的小鼠模型，利用腺相关病毒介导SF1在β细胞的特异性过表达，通过葡萄糖耐量试验（GTT）和胰岛素耐量试验（ITT）评估体内糖代谢参数；通过代谢笼记录小鼠食物摄入、体力活动和能量消耗；通过免疫组织化学检测棕色脂肪组织（BAT）中脂肪细胞产热相关标志物UCP1和VDAC1表达；并通过代谢组学探索潜在机制。
β细胞中SF1的敲除，使小鼠在高脂饮食下更倾向于发生肥胖、糖耐量受损和胰岛素抵抗；而SF1过表达会促进减重并改善胰岛素敏感性。
进一步研究发现，β细胞中的SF1敲除或过表达并不影响小鼠摄食和活动，却显著减少了能量消耗。
同时，BAT中UCP1和VDAC1的表达在β细胞SF1敲除时下调，而在SF1过表达时上调。代谢组学结果表明，谷胱甘肽代谢、甲状腺激素合成和胆碱代谢可能参与这个过程中对BAT产热的调控。
胰岛β细胞中SF1可能通过调控胰岛-棕色脂肪互作恢复肥胖小鼠的棕色脂肪产热，从而改善肥胖及胰岛素抵抗。
郭衍博士
近年来，肥胖及其相关代谢紊乱已经成为全球健康的重要挑战之一。在这一背景下，胰岛β细胞在代谢调控中的作用备受关注。
本文研究阐明了胰岛β细胞中类固醇生成因子-1（SF1）在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠中的关键作用，为我们理解胰岛-脂肪组织互作及其在肥胖相关糖代谢调控中的机制提供了新的视角。
首先，该研究通过构建β细胞特异性的SF1敲除小鼠模型，明确了SF1在高脂饮食下对肥胖和糖代谢的影响。结果显示，SF1的缺失导致小鼠更易肥胖，并出现明显的糖耐量受损和胰岛素抵抗。这一发现强调了SF1在维持正常糖代谢中的重要性。
其次，研究进一步探讨了SF1过表达对代谢健康的影响。通过腺相关病毒介导的SF1过表达，研究团队成功地改善了DIO小鼠的体重和糖耐量，并显著提升了能量消耗和产热。这一结果提示，SF1不仅在糖代谢调控中发挥重要作用，还可能通过增强产热来促进能量消耗，从而对抗肥胖。研究团队还进一步通过免疫组织化学和代谢组学方法，揭示了SF1通过远程调控棕色脂肪组织（BAT）中UCP1和VDAC1的表达来影响产热。
此外，SF1对谷胱甘肽代谢、甲状腺激素合成和胆碱代谢的调控也可能在这一过程中发挥关键作用。这些发现不仅为我们理解SF1在代谢调控中的多重机制提供了新的线索，也为未来开发针对性治疗提供了潜在靶点。
从临床角度来看，这项研究的结果具有重要意义。首先，其提示SF1可能成为治疗肥胖及其相关代谢疾病的新靶点。通过调控SF1表达或活性，可能有助于改善肥胖患者的糖代谢状况，并促进能量消耗。其次，该研究强调了胰岛-脂肪组织互作在代谢健康中的重要性，为我们提供了一个全新的研究方向。
在机体能量过剩的情况下，白色脂肪组织的累积表现为前脂肪细胞（APC）分化为成熟脂肪细胞（成脂）使其数量增加和已分化的成熟脂肪细胞过度扩张两种形式。
成脂有利于维持脂肪组织的正常功能及机体的代谢健康，缓解成熟脂肪细胞肥大所致的脂肪组织慢性炎症、缺氧等代谢危害。
成脂受复杂的转录调节网络调控，其中PPARγ为该网络中的核心转录因子。识别新的调控成脂的转录因子及其与PPARγ的关系，对肥胖及相关代谢紊乱的治疗有重要意义。
孤儿核受体NR5A1在性腺、肾上腺中发挥调控分化的转录因子的作用，而其在白色脂肪组织及成脂过程中的作用则尚未被研究。
本研究首次发现NR5A1在白色脂肪组织APC成脂的过程中蛋白表达量显著上调并作为转录因子调控Pparγ转录促进白色脂肪组织APC成脂。
本团队构建了3T3-L1前脂肪细胞系、人及小鼠白色脂肪组织血管基质成分（SVF）体外诱导成脂模型，以检测NR5A1在不同细胞成脂过程中的表达量；构建NR5A1敲低及过表达的小鼠原代前脂肪细胞，体外诱导后检测成脂分化水平，并通过CUT&Tag-seq及RNA-seq联合分析筛选NR5A1在前脂肪细胞中的下游靶基因。
白色脂肪组织中成熟脂肪细胞的NR5A1表达量显著高于SVF，在3T3-L1、人和小鼠的白色脂肪组织SVF体外成脂模型中NR5A1蛋白水平均随成脂过程显著升高。
敲低NR5A1抑制小鼠APC成脂而过表达NR5A1促进小鼠APC成脂。
bulk RNA-seq结果提示，APC过表达NR5A1后差异基因富集在PPAR信号通路及脂肪酸代谢相关通路，经qPCR验证过表达NR5A1后Pparγ mRNA水平升高。
CUT&Tag-seq结果提示，NR5A1在APC中的峰大部分集中在基因的启动子区域且Pparγ启动子区域存在其结合的信号峰。
孤儿核受体NR5A1促进白色脂肪组织前脂肪细胞成脂并可能发挥转录因子的作用调控Pparγ转录。
程杨蕾博士
成脂分化对脂肪组织的结构和功能有重要的维持作用，新调控成脂转录因子的发现，进一步加深了对成脂调控网络的认识，对开发新的治疗肥胖及其并发症的药物提供了全新的靶点。
既往对NR5A1的研究主要集中在性腺和肾上腺的发育以及下丘脑腹内侧核的SF-1+神经元，尚未对NR5A1在脂肪组织中的功能进行报道。
李延兵教授团队长期致力于NR5A1在胰岛、脂肪中的功能的研究，此次研究揭示了NR5A1在成脂过程中的转录调控作用，而NR5A1在该过程中是否存在除对Pparγ的转录调控外的调控作用，其成熟脂肪细胞中是否存在调控脂肪代谢的功能以及该基因与代谢疾病的关联性还有待进一步研究。
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