在国家卫生健康委公布的第一批和第二批罕见病目录中，肾脏相关疾病占40余种，约73%为遗传性疾病。因此，面对遗传性肾脏疾病带来的挑战，我们要有清醒的认识。要加强专业队伍的知识更新和学习培训，重塑多学科诊断治疗（MDT）模式，围绕这类疾病的诊断和治疗开展系统的临床和基础研究。

刘志红院士：医学科学的快速发展和技术进步的强力推进，为从基因组层面深度解析人类基因结构变异与调控异常对基因功能的影响，进而阐明疾病发病机制，寻找靶向干预手段提供了全新的手段和路径。基因测序技术的开展和普及，对发现的基因变异进行辨识体系的建立和应用，为遗传性肾脏疾病的诊断提供了有效的路径，而相关研究成果在临床的转化应用，在提升遗传性肾脏疾病诊断及筛查能力，治疗方案选择及遗传咨询等方面正在发挥着越来越重要的作用。

东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心对Alport综合征进行了系列的研究。我们借助二代测序、三代测序等技术，对患者的致病基因及突变类型进行序贯的深度挖掘和解析。经肾活检确诊的Alport综合征患者（570例）,多组学综合分析首次确定了94.2%的患者携带COL4A3/A4/A5基因突变，其中58.3%为新的变异。在COL4A3/A4/A5基因中：76.4%~87.0%为编码区SNVs和INDELs；9.4%~18.5%为非编码区变异，并且其中1.4%的COL4A4基因变异与1.9%的COL4A5基因变异为深部内含子变异；3.4%~5.8%为结构变异，并且其中0.6%~0.7%为除拷贝数变异以外更加特殊的结构变异亚型。上述发现，为进一步解析基因变异与表型的关联，研发更有针对性的治疗奠定了基础。

肾脏类器官是在体外采用胚胎干细胞或诱导多能干细胞逐步诱导分化形成的由肾脏固有细胞组成的多细胞3D模型。类器官为研究人类疾病提供了一个高度模拟体内环境的模型。通过使用来自患者的细胞或基因编辑技术，可以创建疾病特异性的类器官，用于研究疾病的发生发展机制。类器官可被用于药物的筛选和评估，通过观察药物对类器官的影响，能够更准确地预测药物在人体内的效果和潜在毒性。该方法有助于加快新药的开发进程，并减少对动物模型的依赖。类器官还为组织修复和再生提供了新的可能性。通过在体外培养和扩增干细胞，可以生成用于移植的类器官，这对于治疗组织损伤和退行性疾病具有重要意义。类器官能够反映个体的遗传背景和疾病特征，使研究人员可以在个体水平上研究疾病和治疗反应。这种个性化的方法有助于开发更为精准的治疗方案，提高治疗效果。

我们成功构建了源于Alport综合征患者ips细胞的肾脏类器官，借助该模型观察了肾小球基底膜（GBM）的发生形成过程，并对携带IV型胶原特定突变患者肾脏类器官IV型胶原相关成分的转化及调控机制进行了研究，为借助该类模型进一步阐明发病机制和筛选治疗药物奠定了基础，也为遗传性肾脏疾病的研究和探索个体化治疗模式提供了新的途径。

Alport综合征Ⅳ型胶原基因突变致使α1α1α2（Ⅳ）向α3α4α5（Ⅳ）转换的过程受阻，将导致整合素介导的炎症信号通路激活，上调促炎和纤维化因子表达；另一方面，由α1α1α2（Ⅳ）构成的GBM稳定性较差，难以抵抗内源性基质金属蛋白酶的水解作用，而GBM的结构功能障碍以及局部炎症反应的持续存在将进一步诱导局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活。目前有多种针对上述通路干预措施的研究，其中血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）展现了显著的疗效。

我们对187例中国性染色体显性遗传男性患者的回顾性研究显示，RAS抑制剂使非截短突变患者ESKD 的发生推迟16 年，使截短突变患者ESKD的发生推迟3年。我们开展的一项纳入7项回顾性研究以及1项随机对照研究的荟萃分析结果显示，与未接受ACEI/ARB 治疗的患者相比，接受ACEI/ARB 治疗将患者发生ESKD 的风险降低67%；并且ACEI/ARB 治疗对不同遗传方式Alport综合征患者均有效，其中，接受ACEI/ARB 治疗的XLAS男性患者发生ESKD的风险降低68%，ARAS患者发生ESKD 的风险降低75%，XLAS 女性患者以及ADAS 患者发生ESKD 的风险降低60%。此外，越早进行ACEI/ARB 治疗越能有效延迟ESKD发生。上述研究为Alport综合征患者的治疗提供了科学的循证依据，也为临床上的规范诊疗提供了遵循。我们与北京医学会罕见病分会和北京大学第一医院儿科共同制定了《Alport综合征诊治专家共识（2023版）》，发表在《中华医学杂志》。

在传统的肾脏病学知识构架中，医学遗传学、遗传性疾病的诊断及遗传咨询等，不仅所占比重很小，而且内容也较为陈旧，加之基因检测技术的局限和相关学科间的隔膜，严重影响了对这类疾病的诊治。因此，加强专业队伍对相关知识和研究进展的学习，显得尤为重要。这要从医学院医学生的培养，住院医生培训，专科医生培训以及医学继续教育课程等全方位进行强化和提升。

在临床实践中，对哪些病人应重点排查遗传性肾脏疾病要有所认识。建议对有下述临床病理特征的患者进行致病基因检测：病因不明的间质性肾炎；血尿和蛋白尿，肾活检病理示GBM病变；激素抵抗的FSGS；年龄<25岁，不明原因的ESKD；先天性泌尿系统畸形；肾脏囊性病变；以综合征为表现，病因不明的肾脏疾病和有CKD家族史的患者，同时要做好家系调查和家族成员的筛查。

此外，设立遗传性肾脏疾病专病门诊/遗传咨询门诊，建立健全遗传性肾脏疾病登记管理系统，开展多学科诊断治疗（MDT）模式，有助于提高遗传性肾脏疾病的诊治水平。

在此基础上，还需积极推进临床资源的整合利用和开展高水平遗传性疾病治疗药物的临床验证工作。同时，努力提升公众对遗传性肾脏疾病的认识，积极呼吁政府给予相关政策扶持和加大研究投入，合力推进遗传性疾病的诊治水平，造福更多病患。

刘志红院士

• 中国工程院院士

• 教授、博士生导师

• 中国医学科学院 学部委员

• 东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心 主任

• 中华医学会理事会 常务理事

• 中华医学会肾脏病学分会第九届 主任委员

• 国家“973”计划项目 首席科学家

• 国家“精准医学”重点研发计划项目 首席科学家

• 国际肾脏病学会（ISN） 常务理事

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