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上肢斑块伴颈部斑疹，最终确诊竟是病毒感染相关的淋巴瘤|今日病例

2022-07-28作者：论坛报木易资讯

感染非原创

一、病史简介

女性，55岁，上海人，2021-12-08入中山医院感染病科。

主诉：左上肢皮肤斑块4月余，颈部及下肢斑疹2周。

现病史：

2021-07 患者左前臂出现多个斑疹，未予重视。
2021-08-02 斑疹加重，发展为红色水肿性丘疹，伴瘙痒，无发热、关节肿痛等。至A医院就诊：考虑丘疹性荨麻疹，予复方炉甘石洗剂，地松樟薄乳膏外涂。2021-08-21 加用卤米松外涂，症状无缓解，仍有新发，呈环状离心性扩散。
2021-09-08 转至B医院，查血肝肾功能正常，自身抗体阴性，免疫固定电泳阴性。行左上肢皮肤斑块活检，病理考虑炎症细胞浸润，见小部分细胞核大、深染。2021-09-30 起予莫匹罗星+复方甘草酸苷片+索眯新尿素乳膏+依巴斯汀片治疗，原皮损可缓解但仍有新发。
2021-10-23 再次至A医院就诊，考虑孢子丝菌病，予伊曲康唑100 mg bid，尿囊素维他软膏0.1 g bid 外涂治疗2周，皮肤斑块无好转。2021-11-06 调整为复方甘草酸苷胶囊50 mg tid po，铝薄地松搽剂、百多邦外涂治疗，症状稍好转。完善寄生虫抗体，均阴性。
2021-11-23 颈后、双侧小腿出现皮肤新发病灶，为红色片状斑疹，左侧小腿处有脱屑。至C医院就诊，查前臂B超：左侧前臂混合性结构，考虑炎性改变，结节性红斑？予复方甘草酸苷胶囊50 mg tid po，醋酸地塞米松搽剂外涂、夫西地酸软膏外涂治疗，皮疹无好转。现为明确反复皮疹病因，收入感染病科。

既往史：体健。

二、入院检查（2021-12-08）

【体格检查】

T：36.6℃，P：84次/分，R：20次/分，BP：112/76 mmHg 。
神志清，精神可，对答切题。左上肢见红色环状水肿性斑块，不规则炎症色素沉着斑，两处小核桃大小暗红色结节，表面疣状结痂。左下肢，背部皮疹红色不规则斑片。双肺呼吸音清，未闻及明显啰音；心律齐，各瓣膜区未及杂音；腹部平软，无压痛，肝脾肋下未及。

【实验室检查】

血常规：WBC 4.36×10^9/L；N 65%；HB 139 g/L；PLT 206×10^9/L；
炎症标志物：hs-CRP 0.6 mg/L；ESR 2 mm/H；PCT 0.03 ng/ml；
生化：ALT/AST 52/32 U/L；sCr 57 μmol/L，UA 217 μmol/L；LDH 232 U/L；Na 144 mmol/L，K 3.6 mmol/L；CK 98U/L，CK-MB 12 U/L；
尿常规、粪常规：（-）；
病毒抗体：CMV-IgG+；CMV-IgM-；EBV抗体及HIV抗体均阴性；单个核细胞EBV-DNA <5.0×10^3,血浆EBV-DNA低于检出下限；CMV-DNA低于检出下限；
T-SPOT ：A/B 14/35（阳性对照 305）；
血涂片找微丝蚴：未找到；
免疫固定电泳：阴性；
细胞免疫：CD4 434 cells/ul；CD8 274 cells/ul；CD4/CD8 1.6 ；
肿瘤标志物：糖类抗原72-4 22.7 ng/ml，余均正常水平；
自身抗体：均阴性；

【辅助检查】

胸部CT：两肺小结节，右肺少许慢性炎症。
腹盆增强CT：肝小囊肿。
心超：室间隔膜部瘤（未测及分流）。

三、临床分析

病史特点：患者中年女性，左上肢皮肤斑块4月余，下肢斑疹2周。起病慢，病程较长，以皮肤斑块斑疹为主要临床表现，无发热等全身症状。血炎症标志物均正常，T-SPOT升高，血清寄生虫抗体均阴性。外院皮肤活检病理无特征性改变，先后予以外涂抗过敏、抗真菌药膏治疗效果不佳。考虑病因如下：

细菌性感染：应考虑慢性感染病原体，如皮肤结核感染，可表现为鲜红色或红褐色粟粒大小结节，可融合成片，好发于面部，颈部等；也可见疣状皮肤病变，可出现中央网状瘢痕、疣状边缘和四周红晕称为“三廓征”，多见于成年男性手背、指背等暴露部位；也可见硬红斑、皮肤溃疡等。再如，皮肤非结核分枝杆菌感染，可出现结节病变、皮肤溃疡。该患者皮肤病变病程进展缓慢，应考虑上述感染，结合T-SPOT升高，需警惕结核菌感染。建议再次行皮肤病理活检，完善病理及组织病原体检测协助诊断。
真菌感染：孢子丝菌病：由申克孢子丝菌引起的皮肤、皮下组织的慢性感染，病程可延续数月乃至数年，多见于农民、矿工等，可表现为皮下结节、脓肿、溃疡、肉芽肿等，可沿皮肤淋巴管分布。组织病理PAS染色可见圆形、梭形孢子和星状体。结合该例患者斑疹改变，考虑该诊断，但病程中无病原学证据，伊曲康唑短期抗真菌治疗后斑疹无好转。仍需病理及微生物检测进一步明确。
恶性肿瘤：该例患者中年女性，上肢斑块，慢性起病，先后抗真菌、抗过敏药物治疗效果不佳，虽外院病理未见明显肿瘤细胞，但仍需警惕皮肤来源肿瘤、血液系统肿瘤。可再次组织活检，必要时行PET-CT协助诊断。
急性发热性嗜中性皮病（Sweet病）：与感染相关，部分与肿瘤相关，好发于女性，多见于四肢和颈部面部，病初为红色结节，逐渐扩大，边缘隆起，可形成脓疱或水疱。组织病理见中性粒细胞为主的浸润。该例患者皮损类似，但外院病理以淋巴细胞浸润为主。必要时再次活检协助诊断。
脂膜炎：起病急性或亚急性，以反复全身不适、关节痛、发热、皮下结节为特征。皮肤型脂膜炎以皮下结节为特征，皮下结节大小不等，结节性红斑好发于年轻女性，表现为胫前成群疼痛性结节。病理见淋巴细胞浸润为主，该患者起病缓慢，无发热、关节痛等症状，该诊断可能较小。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

2021-12-08 多次建议外借外院病理切片会诊，患者及家属拒绝，要求重新活检。
2021-12-09 皮肤科会诊建议左上肢皮疹活检，1处红色水肿性斑块，1处结节。
2021-12-10 左前臂平扫＋增强MRI ：左前臂皮下多发病变伴局部皮肤及皮下组织水肿，考虑炎性肉芽肿病变机会大。

2021-12-10 行皮肤活检，左前臂近肘端皮损及其周围皮肤、皮下活检组织约1.5 cm×0.7 cm×0.6 cm；组织细菌、真菌涂片及培养阴性，涂片找抗酸杆菌阴性，分枝杆菌培养阴性（2022-01-24 报告）
2021-12-13 左前臂外侧皮肤活检初步病理：考虑表皮囊肿破裂伴感染。左前臂近肘端皮肤初步病理报告见下图。再次建议患者外借病理切片，患者仍拒绝。

2021-12-13 血NGS：检出少量人类γ疱疹病毒4型（EBV）；皮肤组织NGS结果回报：皮肤组织大量检出人类γ疱疹病毒4型（EBV），次要检出大芬戈尔德菌（定植可能）。

2021-12-14 教授查房，考虑感染（包括结核感染和寄生虫感染）依据不足。与皮肤医生沟通，暂予以沙利度胺 50mg bid po调节免疫，辅天晴甘平100mg tid po保肝治疗；待病理组化结果回报。
2021-12-15 行PET/CT：左前臂皮肤炎性病变，右侧前臂、双下肢皮肤及左侧腋窝淋巴结炎性病变可能，请结合临床除外血液系统肿瘤累及。

2021-12-17 皮疹无明显好转，复查ALT/AST 77/47U/L。考虑患者病情疑难，嘱出院待病理报告，拟门诊行多学科综合（MDT）讨论。

出院后随访

2021-12-22 感染病科组织多学科病例讨论（MDT）：

病理科：患者免疫组化已完善，检测出大量EBV，组织内淋巴细胞浸润，以T淋巴细胞为主，考虑EBV相关淋巴组织增生，建议基因重排。
核医学科：患者左前臂病变区域代谢明显升高，但无化脓等表现，感染可能性低，结合PET/CT结果考虑淋巴瘤、肉芽肿性病变可能。
影像科：患者影像学提示大范围皮下水肿，实性肿块，肿块内见丰富血供，淋巴瘤可能。但患者T2信号过高，与淋巴瘤表现不符，尚需进一步评估或结合病理结果明确诊断。
血液科：结合患者病史，影像学检查及目前病理结果，患者皮肤淋巴瘤可能性大。
小结：淋巴瘤可能大，待病理基因重排结果及最终病理报告后，至血液科进一步治疗。

2021-12-29 左前臂近肘端皮肤病理报告：考虑NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）。左前臂外侧皮肤病理报告：NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）可能。
追问病史，患者无鼻塞、鼻出血等鼻或鼻窦累及症状，PET-CT未示鼻、鼻窦或上颚病变。

2022-01-06 血液科住院，行骨髓涂片：片中淋巴细胞比例约占18%，能见1%幼淋。骨髓活检病理：NK/T细胞淋巴瘤组织累及骨髓不除外。
2022-01-08 起P-GemOx（培门冬酶、吉西他滨、奥沙利铂）方案化疗，皮肤斑块逐渐好转。
2022-05-19 复查PET/CT（第3周期化疗后）：原双侧前臂、下肢皮肤及皮下糖代谢异常增高的病灶基本消失。
2022-07-24 电话随访，诉皮肤斑块消失，原病灶处见皮肤色素。

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断：

结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）
潜伏结核

诊断依据：

患者中年女性，因上肢斑块4月余，颈部及下肢斑疹2周入院，病程进展较慢，全身症状表现不明显。查血常规、CRP、ESR均正常，肝酶轻度升高，T-SPOT升高；PET-CT示左前臂皮肤、右侧前臂、双下肢皮肤及左侧腋窝淋巴结炎性病变；皮损组织活检病理示NT/T细胞淋巴瘤（鼻型），评估病情，无鼻部或鼻窦、上颌窦等部位累及，化疗后斑块消失。故诊断明确。

六、经验与体会

结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）（extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type，ENKTL-NT）属于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种少见类型，是发生于淋巴结外、源于成熟NK细胞或NK样T细胞的高度侵袭性恶性淋巴瘤；约占NHL的10%和结外淋巴瘤的30%，在亚洲和拉丁美洲多见。大多数ENKTL-NT发生于鼻腔、咽喉部，仅有20% 发生于鼻外部位，包括皮肤、胃肠道等。该案例属于皮肤结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型），好发于40岁男性，多见于四肢，也可累及头颈部和躯干；病情进展快，预后差（中位生存时间2-15月）。
目前ENKTL-NT被证实是EBV感染相关淋巴瘤。可利用此特点进行疾病的诊断和疗效监测。如EBV编码小RNA早期区域（EBER）-1原位杂交阳性是其病理诊断的必要条件，血液EBV-DNA水平是具有高敏感性的肿瘤标志物。目前用于EBV-DNA水平检测的血标本成分包括全血、血浆及单个核细胞。有研究发现NK/T细胞淋巴瘤患者治疗前EBV-DNA载量越高预后越差。在该案例中全血EBV-DNA低于500 copy/ml，单个核细胞EBV-DNA低于5×10^3 copy/ml，化疗疗效尚可，可能与EBV载量不高相关。
ENKTL-NT的早期诊断至关重要，但由于病例较为少见，临床症状不典型，常常容易被误诊。本案例患者先后经历2次皮肤活检，最终确诊。其间由于疾病疑难，我科与血液科、病理科、影像科、核医学科进行了多学科诊疗讨论，提高了诊断效率。自我科开设多学科诊疗模式门诊以来，每月需要进行2-6场的讨论，为疑难病症患者提供了更精准的医疗服务，也体现患者对该医疗模式的需要。
值得注意的是，本案例中对患者的血、皮肤组织标本均进行了宏基因组二代测序，血和组织标本中检出EBV，其中组织标本存在大量EBV序列，可见mNGS血标本具有更高的灵敏度。

作者：王青青金文婷马玉燕

审阅：胡必杰潘珏

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