主任医师  岭南名医

广州市番禺区中心医院肿瘤中心党支部书记、肿瘤中心副主任

广东省中西医结合学会肿瘤康复专业委员会副主任委员

广东省基层医药学会肿瘤多学科综合诊治专业委员会副主任委员

广州抗癌协会番禺肿瘤分会主任委员

广东省医学会肺部肿瘤学分会常务委员

广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会常务委员

广州市医师协会放射肿瘤学委员会常务委员

广州抗癌协会放射肿瘤学委员会常务委员

广东省医师协会肿瘤多学科诊疗模式(MDT)工作委员会委员

广东省医师协会肿瘤内科医师分会委员

广东省抗癌协会化疗专业委员会委员

广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会委员

广东省中医药学会
肿瘤专业委员会委员

我国结直肠癌患者中，43.8%左右确诊时已发生转移，其中肝转移比例高达51.5%；另外，结直肠癌根治术后约8.1%~12.8%的患者会发生肝转移。结肠癌肝转移患者往往预后较差，若未进行肝转移灶切除，5年生存率不足5%，平均生存时间仅为19.6个月。若肝转移患者经过转化治疗，从不可切除转变为可切除，可能获得根治性治疗；但治疗难点在于，能够转化成功的比例较低，仅有30%~50%左右，未转化成功患者则进行全身姑息治疗，或联合局部治疗。局部治疗可分为原发灶局部治疗和转移灶局部治疗，晚期肠癌伴有肠梗阻可行原发灶局部手术切除或放疗；伴有肝转移或孤立肺转移可行局部灌注化疗或消融治疗。参考指南推荐，结直肠癌患者姑息治疗方案可根据基因状态和肿瘤位置进行选择，对于微卫星不稳定（MSI-H）患者，可免疫单药治疗；对于右半结肠癌患者，可选择贝伐珠单抗联合化疗；对于RAS和BRAF基因野生型的左半结肠癌患者，可行西妥昔单抗联合化疗；后续三线治疗可采用瑞戈非尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，局部治疗联合TKI药物也可为患者带来获益。

近来，瑞戈非尼用于结直肠癌治疗取得较多进展。一项来自山东省的回顾性研究，纳入23例微卫星稳定（MSS）肠癌患者，经瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗后，18例疾病稳定，5例疾病进展，无进展生存期（PFS）为3.1个月，其中有9例患者既往接受过瑞戈非尼单药治疗，疾病进展后联合免疫治疗，这一结果提示，瑞戈非尼治疗进展后联合免疫治疗仍可实现进一步获益。另一项来自北京大学肿瘤医院报道的研究，纳入47例既往接受过标准治疗的肝转移患者，结果显示，肝动脉灌注化疗（HAIC）联合瑞戈非尼治疗结直肠癌肝转移患者，中位总生存期（OS）达22.2个月，中位PFS达10.8个月；肝内肿瘤客观缓解率（ORR）达51.3%，疾病控制率（DCR）达100%；肝外肿瘤ORR为13.8%，DCR为48.3%，这一研究结果表明，HAIC联合瑞戈非尼治疗局部晚期结直肠癌肝转移患者具有较好的疗效和耐受性。另外一项真实世界多中心研究纳入372例转移性结直肠癌患者，结果显示，肺转移中位OS为13.3个月，肝转移为11.9个月，其他部位转移为9.9个月。可见，虽然肝转移患者预后差，但仍可从三线标准治疗中获益，瑞戈非尼可用于肠癌三线治疗，无论是否伴有肝转移，若能尽早从二线转为三线治疗，甚至在二线停药后未进展时给予TKI靶向治疗，可能获益更好。

由于肝脏肿瘤微环境对免疫治疗不敏感，结直肠癌肝转移患者TKI联合免疫治疗也未取得理想疗效。因此，对于肝转移三线治疗中无肝硬化，肝功能尚可，适合局部治疗的患者，HAIC联合瑞戈非尼或可发挥更好疗效。但仍需更大规模前瞻性研究数据支持，为临床实践应用提供指导。

胡文蔚 教授

主任医师，教授 

博士、副教授、副主任医师、硕士生导师

常州市第一人民医院肿瘤科副主任

江苏省肿瘤免疫治疗工程技术研究中心副主任

中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会委员

江苏省中西医结合学会肿瘤专委会常务委员兼秘书

江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗专业青年委员

江苏省生物技术协会青委副主任委员

江苏省抗癌协会胃癌专业委员会青年委员

中国医药质量管理协会委员

江苏省医学会肝癌专业委员会委员

中国中药协会肿瘤药物研究委员会委员

江苏省肿瘤防治联盟大肠癌专家委员会委员

专业方向为消化系统肿瘤的免疫学基础研究、个体化治疗与转化研究。近三年来，主持与参与国家自然基金等各级科研项目4项，获得江苏省科学技术奖一等奖1项，江苏省医学新技术引进奖2项

JCOG 1007（iPACS）研究旨在探讨对于原发灶无症状、不可切除的IV期结直肠癌患者，化疗前进行原发灶切除是否可提高患者的OS。研究结果显示，原发灶无症状的不可切除的IV期结直肠癌患者原发灶切除并未带来OS获益，反而会对后续姑息治疗依从性造成负面影响。这一研究结果既出乎意料，也在情理之中，从研究设计看，研究纳入人群标准为“存在1~3个不可切除因素的IV期结直肠癌患者”，但不同团队对这一标准的评价存在差异，临床中也较难精确衡量；另外，研究未根据基因状态及肿瘤位置进行人群细分，选择相应的治疗策略，而是均采取贝伐珠单抗联合化疗，与临床实践不符，仍需进一步改进。这一结果并未与“局部+药物”的治疗理念产生冲突，相关研究提示，手术治疗可降低肿瘤负荷，有助于减弱肿瘤对抗肿瘤免疫的抑制作用，具有免疫调节功能，临床中更重要的是如何合理运用局部治疗，以及细分不同类型的患者，采取针对性治疗策略。从iPACS研究也可看出，有效的内科治疗可避免患者后续因梗阻或出血而导致的手术，因此，国内目前也有研究将化疗前置，根据患者化疗响应情况，决定后续手术治疗，这也更切合临床实践。

除了“手术+药物”外，其他常见的“局部+药物”组合还包括“消融+药物、HAIC+药物、放疗+药物、选择性内部放射疗法(SIRT)+药物”等不同组合方式。2021年ASCO会议报道了一项HAIC联合瑞戈非尼治疗不可切除的结直肠癌肝转移患者研究，主要观察指标为OS和PFS。结果显示，总体人群的PFS和OS均得到显著改善，肝部转移瘤也明显缩小，为这一模式的应用提供了循证医学证据支持。此外，临床中也会尝试放疗联合瑞戈非尼治疗模式，相比单纯放疗缩瘤效果更佳。抗血管生成药物贯穿晚期结直肠癌治疗全程，小分子TKI在肠癌三线乃至后线治疗中具有重要地位，然而，单药疗效仍不尽人意，且患者经过前线多次化疗后，后线治疗可能化疗抗拒或无法耐受，小分子TKI联合局部治疗则是更好的选择。

结直肠癌肝转移患者最大治疗难点在于很多患者为多发转移，很难获得无疾病状态（NED），成为根治治疗的瓶颈。靶向联合化疗或可使患者获得完全缓解（CR），但很大比例仍会再次复发，局部治疗也成为常用治疗手段。随着基因检测技术和免疫治疗的发展，希望通过筛选治疗获益人群，为患者提供更精准治疗。对于晚期结直肠癌肝转移患者靠单一手段很难获得理想疗效，临床中应首先根据循证医学证据寻求转化为NED的机会，若无法实现，则需结合多种治疗手段，争取更长的OS。