2019年第20届世界肺癌大会（WCLC）已在西班牙巴塞罗那成功召开，毫无疑问，最热门的领域仍然是免疫治疗及靶向治疗。本文拟就肺癌靶向治疗领域的部分重要临床研究进展与大家共飨。

（三）其他通路变异

1、teliso-v联合厄洛替尼在c-MET(+)非小细胞肺癌EGFR突变亚组Ib期临床研究

       Teliso-v（ABBV-399）是基于c-Met抗体ABT-700和抗微管蛋白药物MMAE的新型抗体偶联药物（ADC），Teliso-v被内化并释放MMAE，与微管蛋白结合并通过抑制有丝分裂导致细胞死亡，即Teliso-v可通过抗体将化疗药物精准投放到表达c-Met的癌细胞内部，直接杀死癌细胞。2019年ASCO报道了一项I/II期临床研究中不同c-Met表达对Teliso-v疗效的影响的数据，该研究共纳入了118例患者，用Teliso-v单药治疗c-Met过表达患者，用Teliso-v联合厄洛替尼治疗伴有EGFR突变的患者，结果显示：Teliso-v作为单一疗法以及与厄洛替尼联合使用，在非小细胞肺癌患者中显示出了良好的安全性和抗肿瘤活性。

       本届WCLC上报道的是该药物Ib期扩展队列Arm A的研究结果，入组c-MET扩增同时伴EGFR敏感突变的NSCLC患者，接受teliso-v 2.7mg/kg iv Q3w，同时每天口服厄洛替尼 150mg治疗。主要研究终点是安全性和耐受性。次要研究终点是初步的抗肿瘤活性。截止到2019年6月21日，共30例患者可评估疗效，患者中位年龄为65岁（34-83岁），ECOG评分0-1分，其中EGFR 19突变患者53%，EGFR 21突变患者43%，EGFR T790M突变患者50%。之前接受过的中位治疗线数为3线（1-6线），所接受过的治疗方式包括含铂方案化疗，免疫检查点抑制剂，多西他赛。MET抑制剂，EGFR-TKI等。研究结果显示，客观缓解率33.3%（完全缓解率3.3%），中位PFS 5.9个月，中位随访时间6.3个月。厄洛替尼中位治疗时间5.9个月，teliso-v中位治疗时间4.9个月。共42例患者可评估安全性，治疗相关不良反应（TRAE）发生率为100%，3级及以上不良反应发生率为64%，唯一的发生率≥10%的三级及以上治疗相关不良反应为肺栓塞。其余常见不良反应还包括外周神经毒性，痤疮样皮炎，腹泻，低白蛋白血症，呼吸困难，乏力，食欲减退等。研究提示teliso-v 2.7mg/kg iv Q3w同时每天口服厄洛替尼 150mg治疗c-MET阳性伴EGFR突变NSCLC患者，耐受性和安全性可；为既往EGFR-TKI治疗失败仍存在EGFR突变伴c-MET（+）NSCLC患者提供了一种新的治疗策略。

       c-Met过表达或MET基因扩增是EGFR靶向治疗耐药机制之一，Teliso-v（ABBV-399）作为一种新型抗体偶联药物，联合EGFR-TKI对因该机制导致EGFR靶向治疗耐药的患者提供了可行的治疗策略，是未来克服靶向药物耐药有前景的发展方向之一。 

2、恩曲替尼在伴脑转移的NTRK融合基因阳性实体瘤或ROS-1阳性NSCLC的临床研究

       恩曲替尼（Entrectinib）是一种选择性的、有CNS活性的口服药物，用于治疗携带NTRK融合基因或ROS1融合基因的局部晚期或转移性实体肿瘤。在2018年ESMO大会上，公布了Entrectinib三个关键试验STARTRK-2、STARTRK-1 和ALKA-372-001 中NTRK融合肿瘤的汇总分析（LBA 17）结果。其中STARTRK-2是II期篮子研究，即检测到NTRK融合并符合其他研究入组条件，无论哪种肿瘤类型患者皆可接受治疗。研究结果令人瞩目，恩曲替尼被称为新一代广谱抗癌药物，“未来之星”：在NTRK融合阳性实体瘤患者中疗效确证（ORR 57.4％，DOR 10.4个月）；CNS患者的颅内有效性令人惊喜（IC ORR 54.5％，颅内中位DOR尚未到达），且安全性良好。

       今年WCLC上研究者就该研究中脑转移患者数据及不伴脑转移的患者出现CNS进展的数据进行了更新。NTRK+实体瘤患者（n=54）中12例基线伴可测量或不可测量的脑转移病灶，ROS1+NSCLC患者（n=53）中23例基线伴可测量或不可测量的脑转移病灶。由独立评审委员会评估的患者颅内病灶有效率、缓解持续时间及中位颅内病灶无进展生存时间如下图所示：

       此外，恩曲替尼还与不伴脑转移的实体瘤或NSCLC患者长时间的中枢神经系统无进展生存有关：

       从安全性数据来看，恩曲替尼安全性可，耐受佳，大部分治疗相关不良反应为1-2级，导致药物减量的AE发生率为27.3%，导致治疗中断的AE发生率仅为3.9%。该研究显示恩曲替尼对于NTRK融合基因阳性的实体瘤以及ROS1阳性的NSCLC疗效优（分别为67%和55%），耐受性好，并且对脑转移有较好的疗效；对于不伴脑转移的患者能够提供更好的脑保护作用。

       恩曲替尼作为一种泛瘤种的靶向治疗药物，具有良好的抗肿瘤活性及安全性。对ROS1融合基因阳性的非小细胞肺癌患者也显示出优异的疗效，值得期待并在未来进行更多的研究。

       综上，可看到靶向治疗领域中亦可谓是万紫千红，百花齐放：不同的通路，不同的治疗线数以及不同的药物治疗策略，为非小细胞肺癌患者的靶向治疗带来更多更新的证据以及治疗手段，有望进一步改善患者生存，使肺癌一步步迈入“慢性病”行列，也是我们临床医生孜孜以求的目标。

作者|段建春（中国医学科学院肿瘤医院）