2024乳腺癌国际交流大会-乳此视界观-第四站，邀请美国贝勒大学医学中心女性乳腺癌研究主席Joyce A.O'Shaughnessy教授与中国的乳腺癌专家就乳腺癌免疫治疗的进展和临床应用进行学术交流，针对热点问题——乳腺癌免疫治疗PD-1/PD-L1抑制剂的差异对比进行了深入解读和热烈讨论。

过去十几年，以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗改变了肿瘤治疗格局，特别是针对晚期肿瘤¹。以细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4 (CTLA-4)、程序性细胞死亡受体-1 (PD-1) 和程序性细胞死亡配体-1 (PD-L1)为靶点ICI目前已经在黑色素瘤和肺癌等领域成熟运用¹。对于乳腺癌领域，免疫治疗仍处于起步阶段，但是已有多位学者对该领域开展广泛研究，主要为PD-1/PD-L1抑制剂的布局。PD-1抑制剂如帕博利珠单抗、特瑞普利单抗，PD-L1抑制剂如阿替利珠单抗、度伐利尤单抗已经在早期或者晚期激素受体阳性、人表皮生长因子受体2（HR+/HER2-）或三阴性乳腺癌（TNBC）有大型的3期研究布局。其中与其他亚型相比，在TNBC患者中，PD-L1表达水平最高，因此TNBC也是目前乳腺癌领域免疫研究最广泛的人群²。目前中国仅PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗获批用于新辅助治疗并在手术后继续帕博利珠单抗单药辅助治疗，用于经充分验证的检测评估肿瘤表达PD-L1（综合阳性评分（CPS）>20）的早期高危TNBC患者的治疗³。

免疫疗法本质是它涉及利用人体的免疫系统来识别、靶向和消除癌细胞，其中T细胞是人体适应性免疫应答最核心的部分，但其功能会受到严格调控，避免其过度活化。因此，T细胞过度活化会导致宿主对病原体的防御和癌症免疫监视受损。

PD-1是一种主要活化的T细胞表达的免疫检查点受体，是一种重要的免疫抑制分子，PD-1在机体处于持续抗原呈递的情况下表达较高，可与体内配体PD-L1和程序性死亡配体-2（PD-L2）特异性结合，提供共刺激信号以抑制T细胞活化，维持免疫平衡^4,5。

PD-1主要表达于活化的T细胞表面，是一个由288个氨基酸残基组成的分子量为 50-55-kDa 的I型跨膜蛋白受体，由一个免疫球蛋白 (Ig) 超家族结构域、一个由20个氨基酸组成的基柄、一个包含免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫受体酪氨酸开关基序(ITSM)的胞内酪氨酸基序的结构域组成⁶。

PD-L1 多表达于肿瘤细胞、免疫细胞、上皮细胞及内皮细胞中，是一个由 290 个氨基酸残基组成的分子量为33- 40 kDa的B7 家族 I 型跨膜蛋白，由短细胞质尾区、跨膜区、和2个胞外结构域组成，即IgV样和IgC样胞外结构域^6,7。

PD-1对T细胞抗原受体(TCR)和共刺激受体介导的信号通路的影响决定着PD-1与PD-L1/PDL2结合后抑制活化T细胞的扩张和效应分化的程度，及抑制细胞因子的产生。PD-1与在抗原呈递细胞(APC)或肿瘤细胞上表达PD-L1/PD-L2结合后产生相互作用，这时PD-1被激活并招募TCR附近的磷酸酶SHP-2，使TCR信号传导的关键蛋白分子去磷酸化，进而抑制TCR的关键转导信号，包括PI3K/AKT/mTOR通路和MAPK信号通路，弱化TCR/CD28的信号，从而抑制T细胞活性，实现“免疫逃避”^6,8,9。

由于PD-1和PD-L1抑制剂自身结构特性，因此存在抗体亲和力（使用Kd值评估）、抗药物抗体(ADA，评估免疫原性)等差异，其疗效和安全性亦各有所不同^6,10。

在ICI抗体类型方面，PD-1抑制剂大多为IgG4抗体，PD-L1抑制剂大多为IgG1抗体^11,12。IgG4抗体结构稳定性较差，需通过化学修饰增加稳定性，不完美的化学修饰可能会导致不良反应的发生。IgG1单抗半衰期长，稳定性好。但是与IgG1抗体相比，IgG4不能有效激活补体级联，Fc受体结合较弱。因此，IgG4抗体可能保护表达PD-1的效应T细胞不被抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）或抗补体依赖的细胞毒性作用（CDC）无意的杀伤作用。

在ICI结构方面，通常选择Kd、ADA评估ICI。因为Kd表示单克隆抗体亲和力，Kd越小表示亲和力越高¹³。ADA表示机体对药物产生抗体的免疫反应情况，与药物的副作用有关，当药物的ADA发生率越低，提示药物疗效和安全性受到的影响较少。既往结果表明，PD-L1抑制剂的Kd值大概为0.04-0.4nM，PD-1抑制剂的Kd值仅介于0.3-3.1nM之间¹⁴。PD-L1抑制剂单药治疗后的ADA发生率高于PD-1抑制剂。此外，当两种ICI联合治疗时，其ADA发生率增加，但与化疗药物或其他靶向药物联合治疗时，ADA增加现象不明显^6,15。

在ICI安全性方面，PD-1 和 PD-L1 抑制剂的毒性特征相当，整体不良事件发生率相似。有趣的是，有荟萃分析表明，与对照组比，尽管PD-1抑制剂不会增加或减少癌症患者头疼和咳嗽的发生率，但是接受PD-L1抑制剂患者这两种不良事件发生率显著增加¹⁶。

目前乳腺癌领域PD-1/PD-L1抑制剂的相关对比还比较少，无论是PD-1抑制剂 vs PD-L1抑制剂的头对头研究，还是说PD-1抑制剂 vs PD-L1抑制剂疗效或安全性荟萃分析。期待未来乳腺癌领域更多ICI相关的大型3期研究的公布、更优的更科学的研究设计、以及根据ICI自身结构特性联合如ADC、抗血管生成等靶点药物，优化治疗策略，增强疗效获益，改善安全性的方案的出现，为乳腺癌诊疗带来变革，进而为乳腺癌合理的运用免疫治疗做参考。