乳腺癌的患病率目前位居中国女性恶性肿瘤第一位，60% 以上患者发生在绝经前的育龄期。随着女性生育年龄的推迟、辅助生殖技术的广泛应用及肿瘤患者的年轻化，妊娠期乳腺癌（breast cancer occurs during pregnancy，PrBC）的患病率逐渐增加。关于生育力保护，国内外已有不少儿童及育龄期恶性肿瘤患者的专家共识与指南，但缺乏妊娠期恶性肿瘤患者生育力保护的专家共识或指南。考虑到PrBC患者的特殊性，其生育力保护亟须一个规范化的指导建议。中国人体健康科技促进会生育力保护与保存专业委员会联合国际妇科内分泌学会中国妇科内分泌学分会，组织不同学科相关专家制定本共识，为 PrBC 患者的生育力保护提供指导。

中华医学会外科学分会乳腺外科学组多中心研究显示妊娠相关乳腺癌（pregnancy-associated breast cancer，PABC）患者中位年龄为 32 岁，多数 PABC 的定义包括妊娠期确诊的乳腺癌即 PrBC 和分娩后 1 年内确诊的产后乳腺癌（breast cancer occurs during the postpartum period，PPBC），PABC 的发病率为 1/1000~1/3000，PABC占所有乳腺癌患者的0.2%~3.8%，占 45 岁女性乳腺癌患者的 2.6%~7.0%。

乳腺癌是妊娠期常见的恶性肿瘤类型之一， 宫颈癌和乳腺癌占所有妊娠期肿瘤50%，PrBC 发病率约为 1/3000，约占 45 岁以下女性乳腺癌患者的4%。随着国内“二孩政策”和“三孩政策”相继放开，妊娠及生育次数的增加、女性生育年龄的推迟，PrBC在临床上并不少见，本共识聚焦于 PrBC 患者的生育力保护。

2.1　病史及体格检查　

妊娠期雌激素和孕激素等水平的变化使得乳腺出现明显充血和腺体密度增加等生理性变化，影响病灶的早发现。临床医师需具有排查PrBC的意识，详细询问乳房有无出现各种异常 症状、孕检情况及家族史、个人史等，详细全身体格检查尤其是乳房的检查，特别注意区域淋巴结是否增大或伴有异常表现。

2.2　影像学检查　

中国年轻女性乳腺组织腺体大多致密，应选择合适的影像学检查，同时诊断报告需遵循乳腺疾病诊断分类评价系统（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）。一线检查推荐采用乳腺超声进行乳腺及局部淋巴结情况的评估以确定疾病的范围及程度。超声无辐射，可重复评估，并可行超声下组织活检。PrBC 超声检查几乎可发现100%异常表现。

乳腺 X 线检查的辐射剂量约0.004 Gy，远低于胎儿致畸性辐射暴露阈值0.1 Gy。在必要情况下妊娠期进行乳腺 X 线摄片并非禁忌，乳腺 X 线在腹部屏蔽下可安全进行，准确率高达80%。但因妊娠期乳腺密度增高，X 线诊断敏感性可能会降低，故不推荐乳腺 X线作为首选。乳腺MRI 平扫对疾病诊断价值低，而增强MRI的造影剂可穿过血-胎盘屏障，可能对胎儿产生致畸作用，因此不推荐。

2.3　组织病理学诊断　

如果在妊娠期，乳腺病灶的影像评估为4，5类，推荐进行穿刺组织学活检以明确组织病理学诊断。空芯针穿刺活检可以提供足够量组织进行激素受体、人类表皮生长因子受体2 （human epidermal growth factor receptor，HER2）分析以及增殖指数的评估，被认为是一种更可靠的乳腺癌病理诊断方法。对于BI-RADS 3 类伴随乳腺癌家族史或高危因素的人群建议定期随访，必要时穿刺活检。对于腋窝可疑异常淋巴结，可行空芯针穿刺活检或针吸细胞学检查。

2.4　全身检查　

在行全身检查时应首选超声和MRI，涉及辐射性检查时注意腹部屏蔽，严禁应用全身骨扫描和 PET-CT 核医学检查，但需告知患者可能存在评估不全面的风险。

在妊娠期可进行乳腺癌的分期诊断和治疗，应进行多学科合作。PrBC需要由妇产科医生、生殖科 医生、乳腺外科医生、肿瘤内科医生、影像诊断科医生、儿科医生、遗传学家、心理学家和其他成员组成的跨学科团队，根据疾病进展及妊娠状态，结合患者的意愿，制定和实施个体化的治疗计划。根据肿瘤生物学、肿瘤分期和诊断时的妊娠阶段选择合适的治疗方法。治疗的原则是尽早给予患者治疗以最大限度地提高患者生存率，同时尽量减少对胎儿的危害。PrBC的治疗应尽可能参照年轻非妊娠患者的一般指南，并考虑胎儿的安全性，依据胎龄进行个体化处理。

3.1　终止妊娠的指征　

对于妊娠＜13周的患者，应与患者讨论是否终止妊娠，充分告知患者癌症治疗和胎儿健康之间的平衡。如果患者有继续妊娠意愿，应密切检测肿瘤进展。研究表明，终止妊娠不能改善患者的预后。一旦发生妊娠，引产对产妇预后没有影响，因此强烈反对为了肿瘤存活率而流产。然而，如果处于晚期疾病阶段（Ⅲ或Ⅳ期）或对于在妊娠早期诊断出的高级别或侵袭性原发性肿瘤，可以考虑终止妊娠，因为在妊娠早期开始化疗有致畸风险。在尽可能保证母胎安全的前提下，妊娠期的有效治疗可使患者获益。与产后再行评估与治疗相比，妊娠期接受治疗的患者总生存率为 78.7%，而没有接受治疗的患者总生存率为44.7%。对孕13~28周的患者可在病情评估后进行手术及化疗，尽可能在孕≥34周后选择顺产或剖宫产。如需提前分娩，应注意促胎肺成熟。孕 28~34 周患者需进行多学科会诊，由乳腺科、产科、新生儿科、肿瘤科、麻醉科综合评估病情及胎儿生长发育情况，可酌情选择促胎肺成熟、终止妊娠后再手术及放化疗。为防止一过性新生儿骨髓抑制及可能的新生儿脓毒症，尽可能避免在计划分娩前3~4 周化疗。建议 PrBC 患者确诊时，孕周≥34周的患者在分娩后再完善乳腺癌评估并进行规范治疗。在讨论是否终止妊娠时应评估治疗方案的可能风险和益处。

3.2　治疗 

PrBC 患者属于妊娠高风险红色预警，一旦确诊，需转诊至三级医疗机构诊治，并接受专人专册专案的高风险孕产妇管理。因抗癌药及射线均可能对胎儿有影响，PrBC治疗需同时考虑治疗的有效性及胎儿的安全性。根据确诊时患者的孕周、化疗药对不同孕周胎儿的影响等制定治疗方案。

3.2.1　前哨淋巴结活检　

前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy，SLNB）是乳腺癌常规治疗的一部分，已广泛应用于临床。然而在妊娠期采用SLNB缺乏科学依据，SLNB的应用应该是一个个体化的决定，不应直接提供给妊娠＜30周的孕妇，如需进行SLNB，99mTc胶体溶液应是首选方案。

3.2.2　手术　

乳腺癌手术不增加孕妇死亡风险及胎儿先天性缺陷风险，延迟乳腺癌手术可能会增加肿瘤转移风险。手术在妊娠的任何阶段都是可行和相对安全的，妊娠≥28周进行手术导致胎儿早产率为1.5%~2.0%，因此建议妊娠 13~27 周时进行乳腺手术，术前可给予糖皮质激素促胎肺成熟。在保证R0切除（切缘没有癌细胞）的前提下，临床医师应根据临床分期选择合适的手术方式。PrBC 患者保乳手术不作为优先推荐的治疗方案，亦不推荐妊娠＜13周PrBC患者选择保乳手术，因会造成术后放疗的推迟。对于部分有保乳要求的妊娠≥13 周的 PrBC 患者，可考虑新辅助化疗后，于分娩时或分娩后行手术治疗，术后给予放疗^[16]，同时建议告知患者由于生育后乳房复旧，可能出现保乳外观改变。不推荐 PrBC 患者行一期乳房重建。

3.2.3　化疗　

妊娠早期化疗易导致胎儿畸形和早产，同时也增加胎盘源性并发症如子痫前期和宫内胎儿生长受限等风险。因此，辅助化疗或新辅助化疗应在孕≥13 周进行。蒽环类药物（主要是阿霉素、表柔比星）在PrBC患者中广泛应用，其中阿霉素在羊水中几乎检测不到因而较安全，仅有少量的短期副作用；紫杉烷类在PrBC患者中的应用获得了欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南的批准；环磷酰胺在早期妊娠的PrBC患者中致畸率为 18%，在妊娠中晚期致畸率为1%。化疗药物的应用剂量建议按照当前实际体表面积计算。应与产科大夫进行多学科会诊，筛查胎儿畸形风险，并讨论后制定化疗方案及选择最佳时机。化疗易导致骨髓抑制，可能会增加产妇及新生儿感染和出血的风险，应于孕34 周后或计划分娩前3~4 周停止化疗。

3.2.4内分泌治疗和靶向治疗　

内分泌治疗指的是根据乳腺癌组织中雌激素受体与孕激素受体表达情况，采用药物阻断性激素对乳腺癌细胞的促增殖作用。内分泌治疗是激素受体阳性早期乳腺癌的标准治疗方法。妊娠期禁止进行内分泌治疗以及曲妥珠单抗等靶向治疗，因为有诱发畸形和羊水过少的风险，应推迟至产后进行。

3.2.5　放疗　

为避免增加胎儿畸形或患癌的风险，建议辐射剂量应＜0.05 Gy。然而乳腺癌放疗剂量大多超过胎儿耐受的辐射剂量，增加胎儿宫内生长受限、癌症、神经认知发育延迟甚至致死的风险。因此建议放疗在产后进行，并严格遵循辅助放疗的适应证。

此外，建议行乳腺癌相关基因检测，排除遗传性乳腺癌的可能，以指导生育及管理后代遗传性乳腺癌相关风险。

在诊断PrBC后和接受抗肿瘤治疗前，应对胎儿进行准确评估以排除畸形。治疗期间，至少每 3 周对胎儿和羊水进行超声评估，观察胎儿宫内生长速度，评价胎儿宫内安危并及时发现胎儿生长受限趋势。应定期进行血压和蛋白尿检查以评估患者的健康状况。监测胎儿发育并决定分娩时间，对于降低新生儿发病率和死亡率至关重要。

PrBC以癌组织雌激素受体和孕激素受体低表达、侵袭性更强的亚型为主，这些亚型在年轻患者中比例相对更高，如三阴型或 HER2 阳性乳腺癌，研究表明如果 PrBC 患者接受标准的局部和全身治疗，其无病生存率、总生存率与非妊娠的乳腺癌患者相比，差异无显著性。

乳腺癌患者 5 年相对生存率已超过80%，90%的患者有生育需求。虽然大型 Meta 分析发现乳腺癌后妊娠对生存率无负面影响，与未妊娠的乳腺癌患者相比，乳腺癌后妊娠的女性甚至有更高的存活率，可能存在“健康母亲效应”，即判断自己预后良好的患者更倾向于选择妊娠。但乳腺癌患者治疗后妊娠率低于5%。乳腺癌化疗药导致卵巢功能受损程度与患者年龄、化疗类型、剂量、持续时间有关。常用化疗药中，烷化剂类对性腺的毒性最强，其次是铂类、紫杉类、蒽环类等。尽管部分患者的月经在化疗结束后可自行恢复，但卵巢功能仍受到了损害。尽管内分泌治疗无生殖毒性，但内分泌治疗需持续5~10年，且患者的卵巢功能随着年龄增长而持续降低。因此，建议有生育需求的乳腺癌患者，在接受抗癌治疗前进行生育力保护。

由于乳腺癌治疗后妊娠安全性的研究涉及伦理等问题，很难进行临床随机对照试验，相关报道极少，乳腺癌确诊后最佳受孕时间尚无定论。一般建议雌激素受体阴性患者应根据预后考虑放化疗结束后 2~3 年备孕；雌激素受体阳性患者，在内分泌治疗2~3 年后可讨论是否中断内分泌治疗，但必须告知患者相应研究证据较少。

5.1 胚胎冻存/卵母细胞冻存 PrBC  

生育力保护方法的选择根据患者需求、生育力保护与治疗间隔时间而有所不同。胚胎冻存是目前世界公认的一种成熟的生育力保护方法，要求为已婚女性，涉及卵母细胞获取、体外受精和冻存胚胎。妊娠率和活产率取决于患者的年龄和冻存胚胎数量。卵母细胞冻存从 2013 年开始不再被认为是试验性技术；然而，卵母细胞数量是决定妊娠成功与否的关键，一般认为至少需要 15 个卵母细胞才可能获得50%成功妊娠的机会。因此，为确保在化疗前冻存理想数量卵母细胞，通常需要10~12 d 的促排卵治疗，到取卵时需要12~14 d，必要时需要多个周期超促排卵。

促排卵导致的多卵泡发育、雌激素水平增高会加速雌激素受体阳性乳腺癌细胞快速增殖。为降低促排卵导致的高雌激素水平对乳腺癌细胞的促增殖作用，通常在应用促性腺激素促排卵时加用芳香化酶抑制剂来曲唑。研究表明接受促排卵的乳腺癌患者的肿瘤相关预后与没有接受促排卵的乳腺癌患者相似，然而目前相关研究样本量小、随访期短，尚需要更多证据。

对于 PrBC 患者，妊娠期无法进行取卵行卵母细胞冻存、胚胎冻存，只有在分娩或终止妊娠后，根据患者的个体情况选择。对于妊娠期已进行辅助化疗的患者不推荐胚胎/卵母细胞冻存，因为短期内的化疗更容易损伤生长卵泡，且存在导致染色体突变的可能性。

5.2 卵巢组织冻存与移植　

卵巢组织冻存是一种运用低温生物学原理冷冻保存卵巢组织的生育力保护方法，因既能保护生育力，也能保护卵巢内分泌功能而成为生育力保护最有前景的方法之一。此方法是在患者放化疗前，通过腹腔镜微创手术或在治疗原发病进行盆、腹腔手术时进行，卵巢组织取材量一般为单侧卵巢的 1/2 或双侧卵巢各 1/2，经严格操作，将卵巢皮质处理成约 8 mm×4 mm 大小的皮质片，进行程序化冷冻、冻存，待原发病治愈或完全缓解，再将冻存的卵巢组织分批复苏移植回患者体内，既可恢复患者的生育力，也可以恢复其卵巢内分泌功能。应用此技术于 2004 年诞生全球首个健康婴儿，目前全球通过此技术已诞生 200 多名健康婴儿。2018年阮祥燕牵头制订了中国首部卵巢组织冻存移植专家共识。2019 年美国生殖医学学会（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）发表声明卵巢组织冻存移植（Ovarian tissue cryopreservation and transplantation，OTCT） 技术不再是试验性技术，此技术不依赖于月经周期，无需超促排卵 。对于青春期前、放化疗无法延迟或近期已进行化疗的患者，OTCT 技术是目前唯一的生育力及卵巢内分泌功能保护方法。

卵巢组织冻存取材手术可在PrBC 患者剖宫产的同时进行，以避免二次手术。如果患者顺产，也可待分娩后腹腔镜下行卵巢组织取材手术以保护未来生育力。卵巢组织冻存取材手术可在1~2 d 内完成，不延误患者的抗癌治疗时间。卵巢组织取材时同时可以在直视下抽吸双侧卵巢的未成熟卵泡，结合从皮质准备过程中体外获取的未成熟的卵丘卵母细胞复合体，经过体外成熟可最大限度地保护患者生育力。

在乳腺癌患者无瘤存活期，若有生育需求但患者体内的卵巢功能已衰竭或严重下降时，经多学科评估后可考虑进行自体卵巢组织移植。卵巢组织移植后平均 2~4 个月卵巢功能可得到恢复，成功率为88%~95%，移植卵巢平均存活时间为4~5年，约55%的患者卵巢活性超过 5 年。首都医科大学附属北京妇产医院已成功移植 10 例，移植后卵巢功能全部恢复正常，其中 1 例患者已成功自然妊娠并分娩一健康女婴，这是中国首例通过卵巢组织冻存移植技术诞生的婴儿。国际上，冻存卵巢组织移植后妊娠率和活产率可达40%，自然妊娠率超过50%。

乳腺癌是一种有复发风险的疾病，乳腺癌确诊时的年龄与复发风险相关。进行卵巢组织冻存的患者通常在40岁以下，卵巢组织冷冻保存年龄较小的女性在卵巢组织移植后的生育结局更好。乳腺癌是卵巢组织冻存移植最常见的适应证，欧洲5 大中心 285 例卵巢组织移植患者中，96 例为乳腺癌，其中 7 例患者复发（7%），复发率与未行卵巢组织冻存的乳腺癌女性相似。研究显示，40 岁以下的普通乳腺癌患者治疗后局部复发率约为 10%，10 年复发率为4%～8.7%。研究中 7 例冻存移植乳腺癌患 者的复发与卵巢组织冻存移植无关。复发部位离移植部位很远，而离原发癌位置很近。对乳腺癌患者进行卵巢组织冻存移植后，应考虑到她们仍是缓解期的肿瘤患者，需密切进行妇科内分泌和生殖结局的随访。

5.3促性腺激素释放激素激动剂　

大多数数据显示促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonists，GnRHa）不足以保护卵巢免受化疗损伤，因此，国际学术组织不建议将 GnRHa 作为唯一的生育力保护方法。GnRHa 的卵巢保护作用 还需要更多的研究来证实，同时应确定这种治疗方法的最佳适应人群。在对 873 例乳腺癌患者进行的 Meta 分析中，患者被随机分配在化疗期间接受或不接受 GnRHa 两组中，研究结果显示，无论雌激素和孕激素受体状态如何，接受GnRHa治疗的乳腺癌患者的无病生存率或总生存率无明显提高，缺乏GnRHa对生育力保护的证据。

随着恶性肿瘤诊治技术的进步，国内乳腺癌患者5年生存率已超过80%，肿瘤幸存者的生育问题及未来的生活质量越来越受到关注。随着PrBC患者发病率的增加，对这一特殊人群生育力的保护应予以充分重视。鉴于生育力保护时机的重要性，强烈建议乳腺科专家、妇产科专家、肿瘤科专家、生殖专家等对妊娠期确诊的乳腺癌患者，应尽早告知患者进行生育力保护咨询。PrBC 患者，如妊娠继续，多在妊娠32周，最好能到妊娠 34 周后采取剖宫产终止妊娠，术后尽早进行乳腺癌治疗。可在剖宫产手术同时取出部分卵巢组织进行冻存以保留患者的生育力及卵巢内分泌功能的恢复。

妊娠期乳腺癌患者生育力保护专家共识

中国人体健康科技促进会生育力保护与保存专业委员会；国际妇科内分泌学会中国妇科内分泌学分会

关键词：妊娠期乳腺癌；生育力保护；手术；化疗；专家共识

阮祥燕

（执笔专家和通信作者，首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院）

来源：中国临床医生杂志