7月10日，在中国卒中学会第七届学术年会（CSA&TISC 2021）开幕式上启动了国家神经系统疾病临床医学研究中心的多组学创新中心，在之后的TISC论坛上，中国卒中学会常务副会长、首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授介绍了多组学创新中心产生的背景及其未来对脑血管病防治的主要作用。

残余复发和高致残仍是缺血性脑血管病重大问题

王拥军教授指出，几十年来，新的脑血管病治疗手段越来越多，患者的在院死亡和致残率越来越低，但残余的复发和高致残率仍然是目前脑血管病面临着非常重大的问题。

脑血管病有两个后果，一是致残，一是致死，此外，还有一个环节是复发，复发会同时增加致残率和致死率。

过去，脑血管病的主要治疗手段都是围绕如下3方面：降低致残率，主要是再灌注治疗、神经保护治疗和康复治疗；降低死亡率，主要是抗脑水肿、控制并发症和ICU综合管理；降低复发率，过去几年间也开始有了一些手段，主要是抗血小板治疗，以及他汀治疗和危险因素控制。

使用上述三类手段之后，尤其是1991年从经验医学转向循证医学之后，脑血管病整体的改善非常明显。中国10年间脑血管病在院死亡从4.1%降至0.6%，复发率从过去的1年复发17.7%降至目前的6.7%。

但是，目前的卒中死亡、致残和复发仍然没有完全解决，这些风险被称为残余风险。

多组学和大数据为征服不明原因残余风险带来机遇

王拥军教授指出，目前的脑血管病残余风险主要有3类。

第一类是质量残余风险，即有手段但是不去使用。例如，知道溶栓有用，但使用不足；知道他汀可以二级预防，使用的剂量和时间不对。因此，需要靠国家质控中心和我们大家共同努力，来改善医疗质量。

第二类残余风险叫证据残余风险，即知道这样做有可能会有效，但尚无证据。例如，在卒中二级预防和急性期治疗中，抗炎治疗还不是一个有充分循证证据的手段。

第三类残余风险是未知残余风险，即我们不知道为什么有这种残余风险，更不知道怎样进行干预。

目前医学解决问题的思路已经改变，传统的思路是知识驱动途经，即知道道理，再去找手段；基于大数据，目前有了数据驱动途经，就是用数据去计算到底有没有作用，之后再研究有无道理；上述两个途径的结合被称为模式驱动的新解决方案。

完成新模式的3个关键点包括高质量的临床队列、以组学为基础的大数据平台，以及数据和生物信息处理团队。

中国脑血管病大数据平台（SSS）

对于前期大数据的建立，王拥军教授指出，神经系统疾病国家临床研究中心从6年前建立时，就开始筹建科技部的中国脑血管病大数据平台——SSS平台。

目前，SSS平台中的数据包括：①国家病案首页数据（HOMS），每年450万；②中国卒中中心联盟（CSCA）上报数据，160万人；③长期随访的47万社区队列数据；④1.5万精准医学队列数据；⑤临床试验数据，2万人。

这些大数据在脑血管病研究中充当了非常重要的角色，有助于做新的流行病学预测、医疗质量监测和改进、人工智能研发、数据驱动的治疗决策、创新药物研究等。

基于临床大数据和多组学的逆向药物研发

王拥军教授指出，目前的一种新的药物研发模式被称为BBB（临床-实验室-临床）模式。既往转化医学是从实验室到临床。而实际上，更高效的转化是从临床回到实验室，即从临床研究到分子标志物和多组学研究，再用超算平台计算跨组学数据中哪些与临床结局相关，相关的数据有可能就是全新药物的干预靶点。其中，还要有一个生物学验证过程，即把机制研究清楚。之后，就可以很容易地找到干预的分子、抗体或基因药物，然后再回到实验室做临床前研究，再进入临床试验。

凭借这种新的模式，过去几年间国际上成功研发了很多新药物，尤其是他汀之后的降脂药物，基本是都是用这种工具新发现的，如前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK-9）抑制剂，以及去年获批的三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶（ACLY）抑制剂。

CNSR-3全基因组前期结果——卒中复发的GWAS

在神经系统疾病国家临床研究中心，已有中国国家综合登记Ⅲ（CNSR-3）数据，数据来自全国201家医院，2015年用了1年多时间，连续入组15166例患者，今年已完成5年随访。患者都是发病1周内的缺血性脑血管病患者，基线时采血样和尿样，通过冷链运输运到国家中心，住院期间采集所有相关信息，3个月、1年、2年、3年、4年、5年时随访，随访时进行生物样本采集，样本交回中心，做多组学测定。多组学测定包括基因组、表观遗传学、转录组、蛋白组、代谢组，还有肠道微生物组以及影像组，基于多组学数据分析探讨卒中干预靶点，之后多维验证干预靶点的生物作用机制，最后发现创新干预疗法，并推进新药转化。

王拥军教授介绍，经过分析，现已找到了一些与卒中复发相关的位点，其中一个关键位点位于第13对染色体，基于这一位点目前已找到了一个化合物，现已开始对其做临床前评价。

在此期间，涉及的一个核心技术是孟德尔随机。临床观察药物是否有效一般是进行随机对照试验（RCT），如果没有RCT数据，可以用孟德尔随机的方式去模拟相关基因或蛋白被阻断后的可能临床效应。

根据神经系统疾病国家临床研究中心基于全基因的孟德尔随机研究初步结果，在10241个缺血性卒中患者中，找到了51个血浆生物标志物和全基因相关的数据，而其中至少4个靶点与卒中复发、残疾、死亡有因果关系，可以作为潜在的药物治疗靶点，目前正在进一步开发新药。

此外，今年还要完成CNSR-3的甲基化组数据，通过差异甲基化分析，印证孟德尔随机发现的重要标志物，揭示其与表型相关性的分子机制；通过表观全基因组关联分析（EWAS）找到新的与表型相关的差异甲基化区域。这会给环境和基因的关系增加非常丰富的数据，帮助解答卒中的复发到底是环境为主还是遗传为主。

一些研究成果

王拥军教授介绍，在CNSR-3复发亚组血浆蛋白分析中，他们发现了与复发相关的一些蛋白标记物，这些目标蛋白的调控通路主要有4个：血栓通路、炎症通路、动脉硬化斑块破裂相关通路以及中枢神经损伤保护相关通路，其中发现的相关位点接近50个，通过遴选，未来可能会找到二级预防的新干预方式。中心目前正在集中解决炎症相关位点通路的生物学意义和干预新药，如SRC激酶通路。

王拥军教授指出，除了发现新治疗靶点外，多组学还能帮助我们做新的试剂，帮助医生在患者住院早期预测其未来复发和致残可能性。

另一个正在进行药物转化的案例是，靶向干预脑内炎症靶点甲酰肽受体1（FPR1）减轻脑血管病脑内炎症及损伤，今年也会进入Ⅰ期临床，这是脑出血方面的一个新治疗靶标，可以减少脑出血周围继发水肿。

除了新的靶标之外，多组学分析也能够帮助医生认识以往不能理解的问题。例如，磁共振成像上经常发现有些人的动脉是迂曲延长（IADE）。通过多组学的方式，目前已找到了哪些人容易出现迂曲延长，哪些人不容易出现，基因的贡献大概是多少，环境的贡献大概是多少，这帮助我们解决了过去脑血管病不能解决的一些传统问题。

此外，代谢组学和肠道微生物组学也获得了一些研究成果。

（中国医学论坛报  沐雨  整理）