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PARP抑制剂？BRCA基因？一文了解！

2022-12-16作者：论坛报林皓资讯

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作者：郑州大学附属第一医院肿瘤科

卵巢癌作为妇科肿瘤死亡率最高的恶性肿瘤，多年以来五年生存率没有改善，而且全球各大会议对卵巢癌的最新进展也是报道比较少的；但近几年来由于聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂的出现，卵巢癌的治疗进入了一个全新的治疗模式，从以往的手术+化疗+观察等待模式进入了手术+化疗+维持治疗的新模式，那奥拉帕利就是维持治疗药物的代表。它不仅在卵巢癌优异的表现，近年来美国国立综合癌症网络（NCCN）指南也逐步把PARP抑制剂推荐用于乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等瘤种。

那么PARP抑制剂究竟是一种什么样的物质，它是怎样发挥作用的呢？我们简单介绍一下PARP抑制剂的作用机制。

人体内的细胞DNA每天都会经历各种类型的损伤，这些损伤需要及时的修复才能确保人体细胞功能的正常运行。细胞内的修复通常需要通过各种系统来完成，这些系统联合起来对受损DNA进行修复。

DNA的修复方法或通路都有哪些？

修复DNA的方法总结起来，一共有如下几种：核苷酸切除修复（NER），碱基切除修复（BER），同源重组修复（HR），错配修复（MMR）等。那么和PARP抑制剂相关的主要是DNA单链修复通路和DNA双链修复通路，DNA单链修复通路主要依赖PARP,DNA双链修复主要是通过同源重组修复通路也就是HRR通路。

什么是PARP？

关于PARP，全称聚ADP核糖聚合酶，家族由17名成员组成，其中包括有PARP1，PARP2，VPARP（PARP4），端锚聚合酶-1和-2等。PARP的一个重要功能是协助修复单链DNA缺口，换句话说PARP也是个修DNA的。

讲到PARP势必会提到BRCA，那么BRCA是什么呢？

我们常说到的BRCA1/2基因是抑癌基因，两个基因表达的蛋白都是细胞内用来修复DNA损伤的，在DNA 损伤修复、细胞正常生长等方面均具有重要作用。其作用机制如下图所示：

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这其中PARP通过其N-末端锌指以单链断裂结合位点，并将XRCC1，DNA连接酶Ⅲ，DNA聚合酶β和激酶募集到切口，属于碱基切除修复。BRCA是修复DNA中双链断裂的复合物的一部分，属于同源重组修复。

说到这，关于两者的区别与联系就很清楚了，简单形象地来说就是DNA是双链的，如果双链断了一根，PARP可以来修复它；如果双链的两根都断了，BRCA可以来修复它。

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PARP抑制剂的机制

首先，细胞中常见的两种DNA断裂的修复方式：修复双链DNA断裂的同源重组 (HR) 修复和PARP参与的单链断裂修复。单链断裂是最常见的DNA损伤类型之一，单链断裂时，如果修复被阻断，那么在细胞进行DNA复制时，复制叉到达断裂DNA链时会导致双链DNA断裂的形成，此时同源重组会参与修复。

因此，如果只是PARP酶介导的单链断裂修复途径出现问题，细胞仍旧可以依赖同源重组的方式在双链断裂时进行修复。但如果同时削弱细胞的这两种DNA损伤修复机制，那么就会导致DNA单链断裂不断地成为双链断裂，双链断裂的累积，最终造成细胞基因组不稳定，诱导细胞凋亡，这正是“合成致死”的理念诠释。

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这也意味着如果细胞同源重组修复功能本身就存在问题，使用PARP抑制剂将会造成细胞死亡。而肿瘤细胞因其复制生长的特点与正常细胞不同，通常存在同源重组缺陷（比如BRCA基因突变），因此PARP抑制剂可以选择性地杀伤肿瘤细胞。这也是奥拉帕利可以有效治疗卵巢癌等恶性肿瘤的原因。

再简单理解一点解释：

(1)PARP属于BER，BRCA属于HR。

(2)BRCA突变的肿瘤，本来就缺少了HR这个修复方法。再用上PARP抑制剂，就又少了BER这个修复方法。

(3)同时缺少这两种修复方法的肿瘤，就只能去死了，这叫合成致死（synthetic lethality）效应。

(4)PARP抑制剂奥拉帕利，就是一个对BRCA突变肿瘤拥有合成致死效应的药物。

上文介绍了有关PARP抑制剂如何发挥抗肿瘤活性，抑制肿瘤细胞DNA的损伤修复，又为什么需要适用于有同原重组修复缺陷也就是HRD阳性的患者。欢迎大家多多学习关注！

来源：郑州大学第一附属医院肿瘤前沿

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