GPP具有罕见性、异质性，因此在一般人群中的预估患病率估计差异巨大，在每百万人中波动范围在1.76~124名患者之间。其中，下限的1.76/百万人的数据来源于2004年的一项基于法国121个皮肤科病房的99名患者的住院和门诊数据的回顾性流行病学调查；上限的124/百万人患病率数据则来自2011-2015年期间韩国健康保险审查和评估服务数据库的数据^[2]。

银屑病患者中GPP的患病率高于一般人群，在不同的研究中，这一患病率波动在0.6%~21.3%之间。但考虑到GPP异质性导致的误诊，综述对银屑病患者中的GPP患病率采取了保守估计，为0.6%~2.4%（图2）。此外，综述还指出，从日本和韩国的数据可以推测东亚人种可能是GPP的易感人群，但这一点还需要更多证据作为支持^[2]。

图2  在银屑病患者中GPP的患病率波动在0.6%~2.4%之间

回到中国，基于 2012-2016 年我国城镇基本医疗保险国家数据库覆盖约5亿参保人群的调查数据，GPP在我国一般人群中的粗患病率约为1.403（95% CI 1.115～1.691）/10万人，略高于日本研究，低于韩国研究。这一点也与综述中提到的“东亚人群可能存在更高的GPP患病率”相对应，且我国GPP 患病率呈现“双峰”分布——首次出现的高峰为0～3岁，第二高峰则为30～39岁^[1]。这一系列数据提示，我国GPP流行率具有独特性，与西方国家不同，需要我国皮肤病学领域给予关注。

GPP的共病负担远高于寻常型银屑病（PV）^[3]，因此除了关注GPP本身，其共病也是近年来皮肤病领域的热门话题。综述基于现有研究进行了总结，发现12项共病研究中提及了关节痛/关节炎，其次是8项共病研究中提及了高血压、7项研究提及了银屑病关节炎和糖尿病（图3）；值得需要注意的是，GPP共病在亚洲研究（主要是日本研究）中报告的发病率相比欧美地区更高^[2]。

图3 GPP的共病现状

不难看出，GPP的共病在患者中普遍存在且几乎涉及各个系统和器官。且综述还指出GPP可能合并有斑块状银屑病，而上述共病中高血压、银屑病关节炎、糖尿病和心血管并发症等无论在斑块状银屑病还是GPP中都可能出现，严重影响患者的生活质量和预后^[2]。

与复杂的共病情况和疾病异质性相对应的，是GPP的死亡率的异质性。综述报道GPP的死亡率波动在0~3.3人/百患者/年之间，欧洲的三项研究显示的GPP患者的死亡率≥2例/百患者/年，而亚洲研究的死亡率偏低，大多数研究报告的死亡率为0.5/百患者/年或更低^[2]。但这并不意味着亚洲患者相比欧美更加安全，很可能与患者的年龄、各国的医疗卫生负担以及疾病检出率等因素有关。

在众多致死原因中，脓毒症/脓毒症相关休克和心血管并发症是GPP患者最常见的死亡原因，同时，治疗方案也与GPP患者的死亡率相关。2021年发表的一项研究显示，与仅接受口服药物或糖皮质类固醇的患者相比，接受生物制剂的GPP患者更年轻，共病更少，住院死亡率显著更低（1.0%，P < 0.001）^[2,4]。

随着生物制剂在皮肤病诊疗领域的逐渐铺开，GPP的诊疗也出现了生物制剂的身影。我国学者和海外学者均发现，IL-36RN基因可能是 GPP 最常见的致病基因^[1,2,5]，基因表达分析则表明，GPP的发病机制更倾向于先天免疫，功能性IL-36R的激活和其拮抗剂IL- 36受体拮抗剂的功能缺失突变被认为是GPP发病机制的核心^[6]。

换言之，靶向IL-36的生物制剂或可通过靶向IL-36打断GPP的核心病理进程。2018年10月，美国FDA将IL-36受体抑制剂指定为治疗GPP的孤儿药，2022年9月1日，IL-36抑制剂在美获批成人GPP发作适应证。紧随其后，2022年9月26日，IL-36抑制剂在日本被批准用于治疗GPP急性症状^[5]。随着IL-36受体抑制剂在亚洲地区的获批，其在亚洲GPP人群中的疗效和安全性也获得了进一步关注。

基于随机、双盲安慰剂对照研究Effisayil 1研究的数据，有学者分析了IL-36受体抑制剂在亚洲GPP人群中的疗效和安全性^[7]。分析结果显示：

图4 IL-36抑制剂在亚洲人群中的疗效（a,b）与总体人群（c,d）基本相当

图5  IL-36抑制剂在亚洲GPP患者中疗效显著

在众多皮肤科疾病中，GPP发病率较低，且具有明显的异质性，但研究结果倾向于东亚人群具有GPP易感性，因此GPP的诊疗值得我国皮肤科学者、医务工作者关注。国内外对疾病的深入研究正在一步步揭开GPP的神秘面纱，目前，IL-36被认为是介导GPP的核心，也是阻断GPP发病与发展的重要靶点。

生物制剂的加入为GPP的诊疗提供了新的药物选择，基于Effisayil 1研究结果，IL-36受体抑制剂在治疗亚洲GPP发作患者时疗效相比安慰剂有显著差异，且疗效与总体人群基本相当、安全性总体良好。我国首部《脓疱型银屑病诊疗专家共识》也明确推荐急性GPP患者使用阿维A、甲氨蝶呤、环孢素和生物制剂作为系统性疗法，表明在GPP诊疗领域，生物制剂未来可期。作为靶向IL-36的生物制剂，佩索利单抗注射液于2022年9月在美国和日本以及于2022年12月在欧洲获批用于治疗成人GPP。

参考文献：

[1] 《脓疱型银屑病诊疗中国专家共识(2022版)》编写委员会专家组. 脓疱型银屑病诊疗中国专家共识(2022版)[J]. 中华皮肤科杂志, 2022, 55(3):9.

[2] Prinz JC, Choon SE, Griffiths CEM, et al. Prevalence, comorbidities and mortality of generalized pustular psoriasis: a literature review [published online ahead of print, 2022 Nov 4]. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022;10.1111/jdv.18720.

[3] Löfvendahl S, Norlin JM, Schmitt-Egenolf M. Comorbidities in patients with generalized pustular psoriasis- a nationwide population-based register study [published online ahead of print, 2022 Oct 10]. J Am Acad Dermatol. 2022;S0190-9622(22)02794-3.

[4] Miyachi H, Konishi T, Kumazawa R, et al. Treatments and outcomes of generalized pustular psoriasis: A cohort of 1516 patients in a nationwide inpatient database in Japan. J Am Acad Dermatol. 2022;86(6):1266-1274.

[5] Blair HA. Spesolimab: First Approval. Drugs. 2022;82(17):1681-1686.

[6] Gooderham MJ, Van Voorhees AS, Lebwohl MG. An update on generalized pustular psoriasis. Expert Rev Clin Immunol. 2019;15(9):907-919.

[7] Morita A, Tsai TF, Yee EYW, et al. Efficacy and safety of spesolimab in Asian patients with a generalized pustular psoriasis flare: Results from the randomized, double-blind, placebo-controlled Effisayil™ 1 study [published online ahead of print, 2022 Oct 25]. J Dermatol. 2022;10.1111/1346-8138.16609.