随着对IPF信号通路和发病机制的深入探索，越来越多的靶点被用于IPF的药物研发，包括结缔组织生长因子（CTGF）、正五聚蛋白-2（Pentraxin-2）、自分泌运动因子-溶血磷脂酸途径、整合素αvβ6、磷酸二酯酶4（PDE4）等。

然而，IPF新药研发之路并非一帆风顺，近期3款被寄予厚望的IPF创新疗法，即Ziritaxestat、Zinpentraxin alfa和Pamrevlumab的III期临床试验相继以失败告终^[1]。尽管如此，目前依然有几款有潜力的候选药物还处于临床III期评估阶段，包括Nerandomilast、Admilparant以及Bexotegrast等（表1）^[3]。

表1. 自2014年以来开展III期随机临床试验的IPF药物^[3] 

注：*研究纳入患者为ILD相关性肺动脉高压患者

CTGF是一种由成纤维细胞、肌成纤维细胞和内皮细胞产生的分泌糖蛋白，是组织重塑和纤维化的核心介质^[1,4]。Pamrevlumab是FibroGen研发的一款全人源单克隆抗体，可结合并抑制结缔组织生长因子的活性^[4]。近期公布的III期ZEPHYRUS-1研究显示，从基线到第48周，IPF患者用力肺活量（FVC）的绝对变化在Pamrevlumab和安慰剂组间无显著差异，组间平均差异为70 ml [95% CI， -60至190 ml]， P = 0.29) ^[4]。基于此，FibroGen也将终止该药物用于治疗IPF的另一项平行III期ZEPHYRUS-2研究^[3]。

Pentraxin-2（PTX-2）是由肝脏合成的内源性血浆分子，参与调节上皮愈合和纤维化^[3]。Zinpentraxin alfa（PRM-151）是由罗氏研发的一种PTX-2重组蛋白。近期公布的一项随机、双盲的III期STARSCAPE研究结果显示，从基线到第52周的FVC绝对变化在安慰剂和Zinpentraxin alfa之间相似(-214.89 ml和-235.72 ml；P = 0.5420) ^[5]。

溶血磷脂酸（LPA）是一种生物活性溶血磷脂，其能够通过溶血磷脂酸受体1（LPAR1）诱导成纤维细胞迁移/积聚和血管渗漏，从而促进纤维化的进展。自分泌运动因子（Autotaxin，ATX）则是一种能生成溶血磷脂酸的酶^[1,3]。

Ziritaxestat（GLPG1690）是一种选择性的ATX-1抑制剂，在两项大型的III期ISABELA-1、ISABELA-2研究中，与安慰剂相比，Ziritaxestat均没有改善FVC年下降率。这两项试验被提前终止^[3,6]。

Admilparant（BMS-986278）是一款LPAR1受体拮抗剂，其在IPF患者中的II期研究表明，与安慰剂相比，60mg Admilparant治疗26周可将用力肺活量占预计值百分比（FVC% pred）的下降率降低54%，安全且耐受性好^[7]。目前治疗IPF患者的III期临床试验ALOFT-IPF正在进行中^[3]。

整合素αvβ6与αvβ1分别在正常组织的肺上皮细胞和成纤维细胞上以非常低的水平表达，并在IPF患者中上调，Bexotegrast（PLN-74809）是一种口服小分子αvβ6与αvβ1整合素双重抑制剂，由于这两种整合素都是TGF-β的原位激活剂，Bexodegrast可能会在纤维化过程中阻断TGF-β的激活^[3]。

一项随机、双盲、安慰剂对照的IIa期研究结果显示，治疗12周后，Bexotegrast组和安慰剂组的治疗相关不良事件发生率相似，相较于安慰剂组，Bexotegrast组的FVC下降幅度有所减少^[8]。目前，Bexotegrast在IPF患者中的IIb/III期临床试验BEACON-IPF正在进行中^[3]。

环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）是细胞内第二信使，可调节细胞增殖和分化、炎症、凋亡和代谢等生理过程。磷酸二酯酶（PDE）是由11个亚型（PDE1-PDE11）组成的一大家族酶，可介导cAMP和cGMP的降解，从而终止第二信使的下游信号传导。抑制PDE4亚型会增加细胞内cAMP水平，与减少促炎介质的释放和炎症细胞的募集以及减少纤维化重塑有关^[9,10]。

Nerandomilast （BI 1015550）是勃林格殷格翰开发的一种PDE4抑制剂，优先抑制PDE4B亚型，有助于避免泛PDE4抑制引起的一些胃肠道副作用，目前正在III期临床试验FIBRONEER-IPF中研究用于治疗IPF^[3]。

作为PDE4B亚型优先抑制剂，Nerandomilast主要通过炎症细胞、上皮细胞和成纤维细胞发挥抗炎作用和抗纤维化作用（图1）^[11-13] 。其抗炎和抗纤维化作用已通过多项体内及体外的炎症和纤维化模型进行了验证^[10]。

图1. PDE4B抑制剂治疗肺纤维化作用机制

早在2022年5月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）公布了Nerandomilast在IPF患者的II期临床试验数据^[14]。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验，旨在评估Nerandomilast在IPF患者中的疗效和安全性，主要终点为治疗第12周时FVC（以mL为单位）较基线的变化，次要终点为治疗期间出现不良事件的患者比例。研究共纳入了147例患者，按2：1比例随机接受Nerandomilast或安慰剂治疗。

研究结果显示，无论是否接受背景抗纤维化治疗，在12周内接受Nerandomilast治疗的IPF患者的肺功能相较于基线都是稳定的，而安慰剂组的肺功能明显下降^[14]。无论采用何种统计方法，Nerandomilast的治疗效果均保持一致：

图2. Nerandomilast在IPF患者中的II期临床试验数据

安全性方面，在12周内，Nerandomilast治疗对IPF患者具有可接受的安全性和耐受性，治疗期间的主要不良事件为胃肠道疾病（表2），大多数腹泻病例为轻度，之后可得到解决^[14]。

表2. Nerandomilast治疗的主要不良事件

基于II期亮眼的数据，2022年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）授予了Nerandomilast突破性疗法认定。令人欣喜的是，就在今年9月，勃林格殷格翰宣布了Nerandomilast治疗IPF患者的关键III期临床试验FIBRONEER-IPF达到了主要终点，这也是十年来IPF领域第一个达到主要终点的III期试验。

FIBRONEER-IPF是一项双盲、随机、安慰剂对照、全球多中心的III期临床试验，旨在评估至少接受52周治疗，Nerandomilast对IPF患者的疗效和安全性^[15]，共纳入了1177名IPF患者，按照1:1:1的比例随机接受Nerandomilast 9mg、18mg或安慰剂一天两次治疗至少52周。研究数据显示，与安慰剂相比，接受Nerandomilast治疗的第52周，患者的FVC较基线的绝对变化达到了主要终点。该研究的疗效和安全性完整数据将于2025年上半年公布。

审批号：SC-CN-16189

有效期至：2025年11月24日

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