江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）

慢淋之家团队

对于存在治疗指征的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，需要启动针对CLL本病的治疗，一线治疗的方式包括靶向药物和免疫化疗，其中靶向药物主要包括BTK抑制剂和BCL2抑制剂。

靶向药物

伊布替尼是一个口服、同类第一（first-in-class）的BTK共价抑制剂，不可逆地与BTK第481位氨基酸（半胱氨酸）结合。除抑制BTK之外，伊布替尼还抑制ITK、EGFR、TEC等。

在最早的伊布替尼治疗CLL的临床试验中， 420 mg/d组与840 mg/d组的总体有效率（ORR）相同，均为71%。

因此，后续的研究中，均采取420 mg/d作为CLL的治疗使用剂量。RESONATE-2、iLLUMINATE、Alliance A041202 和ECOG-ACRIN E1912这4项Ⅲ期临床研究证实，含伊布替尼的方案在治疗初治的CLL方面分别优于苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗、苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）或氟达拉滨、环磷酰胺联合利妥昔单抗（FCR），CLL治疗全面进入无化疗时代。

阿卡替尼是二代的共价BTK抑制剂，相比于伊布替尼，其具有更高的选择性。例如，阿卡替尼不抑制EGFR、ITK或TEC。

ELEVATE TN研究表明，在老年或合并症较多的初治CLL患者中，阿卡替尼联合或不联合奥妥珠单抗相对于奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥可显著延长患者的无进展生存（PFS）。

基于ELEVATE TN的研究结果，美国FDA批准阿卡替尼用于初治的CLL的治疗。阿卡替尼耐受性良好，最常见的不良反应包括头痛、腹泻、上呼吸道感染、关节痛、关节痛、房颤等。 

泽布替尼是一种国产新型口服BTK抑制剂，泽布替尼不可逆地与BTK第481位氨基酸结合，其选择性优于伊布替尼。

SEQUOIA研究是一项随机对照III期临床研究，入组不伴或伴del(17p)的初治的老年或年轻的伴有合并症的CLL患者，对于不伴del(17p)的CLL患者，随机接受泽布替尼单药或者BR治疗，对于伴有del(17p)的CLL患者，接受单药泽布替尼的治疗。

对于不伴del(17p)的患者，相对于BR方案，泽布替尼显著改善了这部分患者的PFS。对于伴有del(17p)的患者，中位随访18.2个月，总体有效率达94.5%，18个月无进展生存率为88.6%。

中国药品监督管理局（NMPA）已批准泽布替尼用于初治CLL患者的治疗。此外国产二代BTK抑制剂奥布替尼一线治疗CLL的临床研究目前也在进行当中。

BCL2蛋白的高表达使CLL细胞凋亡受抑。BH3类似物可以模仿BCL2及相关蛋白的生理性拮抗蛋白的作用，从而诱导细胞凋亡。

维奈克拉是BCL2高度选择性的抑制剂，可以显著诱导CLL细胞凋亡，但对血小板的抑制作用很小。

CLL14 III期临床研究表明，相对于苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗， 奥妥珠单抗联合维奈克拉显著改善了合并症较多或肾功能较差的初治CLL患者的PFS。

基于CLL14研究的结果，FDA批准维奈克拉联合奥妥珠单抗用于初治CLL的治疗。

在CLL13研究当中，相对于免疫化疗，奥妥珠单抗联合维奈克拉显著改善了fit且不伴TP53异常的患者的PFS。

腹泻、上呼吸道感染、恶心、中性粒细胞减少是维奈克拉相关的常见不良反应，肿瘤溶解综合征是维奈克拉引起的需要关注的严重的并发症。CLL14和CLL13研究中，维奈克拉使用时间为1年，是一种有限（time-limited）治疗模式。

免疫化疗

在新型药物问世前，CLL的治疗主要依赖于以烷化剂与核苷类似物为主的化疗。苯丁酸氮芥自上世纪50年代开始用于CLL患者的治疗，尽管其可以改善CLL患者的症状，但单药丁酸氮芥不能改善患者的总生存（OS）。

苯达莫司汀、氟达拉滨相对于苯丁酸氮芥可提高CLL患者的ORR与PFS。在氟达拉滨基础上添加环磷酰胺可进一步提高治疗的完全缓解（CR）率与PFS。

在化疗基础上添加CD20抗体利妥昔单抗，即免疫化疗的使用，首次延长了CLL患者的OS。

临床实践中，需要根据患者的年龄、合并症以及体能状态选择不同强度的免疫化疗方案。FCR通常用于年轻、体能状况好且合并症较少的患者，BR通常用于年老CLL患者的治疗，而苯丁酸氮芥联合CD20抗体通常用于年老且合并症较多的患者。

近年来，随着BTK抑制剂、BCL2抑制剂在内的新型靶向药物的问世，免疫化疗地位明显下降。

FCR方案是首个可使较高比例CLL患者取得CR的方案。德国CLL8研究结果表明，FCR可以改善初治CLL患者的OS，确立了其在年轻体能状态良好的CLL患者中的治疗地位。 

长期随访表明，FCR可以使低危CLL患者取得长期缓解，而伴有del(17p)、del(11q)的患者以及IGHV无突变的患者预后较差。

FCR方案治疗后微小残留病灶（MRD）阴性的患者具有显著较长的PFS，特别是IGHV有突变的患者如治疗后MRD阴性，则半数以上可取得长期缓解（12.8年的无进展生存率为53.9%）。

BR方案相对于FCR方案骨髓抑制作用较小，德国CLL11研究确立了其用于初治老年CLL患者的地位。

在CLL11研究中，苯丁酸氮芥联合新型CD20抗体奥妥珠单抗显著改善了初治的老年且较多合并症CLL患者的PFS和OS，因此可作为此类患者的一线免疫化疗方案。

CLL的一线治疗策略

根据TP53缺失和（或）突变、年龄及身体状态进行分层治疗。患者的体能状态和实际年龄均为重要的参考因素，治疗前评估患者的CIRS评分和身体适应性极其重要。因CLL目前仍为不可治愈的疾病，鼓励所有患者参加临床试验。

（1）身体状态良好（包括体力活动尚可、肌酐清除率≥70 ml/min及CIRS评分≤6分）的患者：

优先推荐：伊布替尼、泽布替尼、氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗（用于IGHV有突变且年龄<60岁的患者）、苯达莫司汀+利妥昔单抗（用于IGHV有突变且年龄≥60岁的患者）。其他推荐：奥布替尼、维奈克拉+利妥昔单抗/奥妥珠单抗、氟达拉滨+利妥昔单抗、氟达拉滨+环磷酰胺。

（2）身体状态欠佳的患者：

优先推荐：伊布替尼、泽布替尼、苯丁酸氮芥+利妥昔单抗/奥妥珠单抗。其他推荐：奥布替尼、维奈克拉+利妥昔单抗/奥妥珠单抗、奥妥珠单抗、苯丁酸氮芥、利妥昔单抗。

优先推荐：伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼。

其他推荐：维奈克拉+利妥昔单抗/奥妥珠单抗、大剂量甲泼尼龙+利妥昔单抗/奥妥珠单抗。

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