NEOSUMMIT-01研究中特瑞普利单抗联合化疗组的不良反应发生率（96.3%）与单纯化疗组（96.3%）持平。而3级以上的不良反应率，特瑞普利单抗联合化疗组（35.2%）稍高于单独化疗组（29.6%），其中最为常见的不良反应是以骨髓抑制为主的包括白细胞、中性粒细胞、血小板减少的不良反应。KEYNOTE-585研究也显示了相似的结果，帕博利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗组均有99%的总体不良反应率，而其中3级以上的不良反应率较NEOSUMMIT-01有所升高，分别为78%和74%，但两组之间无明显差异，其中最常见的是骨髓抑制及消化道系统症状如恶心、腹泻、食欲下降等。

然而，尽管这2项临床研究均提示在围手术期化疗基础上联合免疫治疗并没有显著不良反应等风险，笔者在临床实践中仍观察到免疫治疗的介入可能会导致骨髓抑制的增加，特别是血小板下降的比例增加，而且会导致升板处理难度的可能。因此，针对这些不良反应，研究及指南也推荐需要做好基线的检查及特殊人群的筛查。这需要临床医生在开始免疫治疗前注意采集完整病史，并做好一般情况评估、完善血液指标及多系统功能基线的评估。

NEOSUMMIT-01研究和KEYNOTE-585研究结果显示，在围手术期化疗基础上联合免疫治疗并不增加手术并发症以及死亡率，但是可能会增加免疫抑制剂相关不良反应，例如免疫相关的不良事件（immune-related adverse effects，irAEs）、输注反应和脱靶反应。NEOSUMMIT-01研究中irAEs总体发生率为13%，irAEs发生率最高的为皮疹和甲状腺功能低下（均为3.7%），其余病例出现肝炎、静脉炎及心肌炎（均为1.9%）。多数患者都是Grade1-2级，仅有1例患者出现3~4级心肌炎。KEYNOTE-585研究显示，免疫治疗的介入可能会增加肺炎、甲状腺功能低下等不良事件的发生率。综合既往临床研究及最新的临床指南，我们将列举主要的irAEs及相应的管理策略，包括皮肤、肝脏、肺、内分泌和胃肠道等。这些不良反应需要及时识别并进行CTCAE分级。

以下是常见的各系统不良反应的识别方法和管理策略。

常见症状包括斑丘疹、瘙痒、大疱性皮炎等。皮肤相关不良反应是CTLA-4和PD-1抑制剂导致的最常见的不良事件。通常这些症状发生在治疗的早期，但也可延迟发生。对于轻至中度的症状，可通过局部外用糖皮质激素和口服抗组胺药物缓解症状，多数可即时缓解并不影响免疫抑制剂的使用。而严重病例的发生如出现Stevens-Johnson综合征（SJS）、 中毒性表皮坏死松解症（TEN）则需要立即停止免疫抑制剂治疗并请皮肤科会诊。

免疫抑制剂导致的肝功能异常主要体现在血液中AST、ALT水平升高，伴或不伴胆红素水平异常。这一事件可发生在免疫治疗的任何时间点。多种免疫抑制剂的肝损伤发生率不同，通常高剂量CTLA-4抑制剂的发生率最高，而标准剂量的CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂的联合也显著高于PD-1抑制剂单药治疗。轻度肝功能异常的患者在停药并护肝处理后再次使用免疫抑制剂通常将不再诱发肝功能异常，而出现过重度肝损伤（G3及以上）的患者通常再次恢复免疫抑制剂治疗后也仍有较大概率出现严重肝损伤。在肝功能异常出现时，需要我们辨别是否是其他因素（如肝炎病毒感染、肿瘤及其他疾病导致的肝损伤）导致的转氨酶水平上升，必要时请相关专家会诊。

最常见的是结肠炎，主要为乙状结肠及直肠受累；也可发生于上消化道表现为胃炎、小肠炎症等。表现为持续性腹泻、腹痛、便血等类似炎症性肠病的症状，通常需要内镜协助明确诊断。通常在内镜诊断前即可根据症状给予糖皮质激素治疗，并针对腹泻对症处理并注意监测和调节电解质水平。这一不良反应是导致免疫抑制剂治疗中断的常见原因，并可发生于治疗的全程中任何时间。与肝功能异常相同，CTLA-4抑制剂导致的胃肠道不良反应发生率远高于PD-1抑制剂。

主要包括甲状腺功能异常（甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进）和急性垂体炎（垂体功能降低而引起甲状腺激素、肾上腺素等减少），其余偶发的事件包括原发性肾上腺功能减退、高血糖等。甲状腺功能异常是其中最常见的内分泌相关不良反应，通常为轻度，出现时临床一般进行相应的对症处理及激素治疗，不会影响免疫治疗的进行。急性垂体炎常见于CTLA-4抑制剂如伊匹木单抗的使用过程中，出现时不论严重程度均需立即停止免疫治疗直至症状缓解并按需给予糖皮质激素。

需要注意的是，联合免疫抑制剂的使用对比单药通常导致更高的内分泌不良反应发生率。特别需要注意的是，尽管大多数内分泌不良反应不影响免疫治疗的进行，但是其不良反应会影响胃癌根治术的进行，不加重视往往会造成术中顽固性低血压、应激反应差等极大的围手术期手术的风险。因此，针对内分泌不良反应的管理，需要在治疗期间、术前定期监测甲状腺功能、肾上腺水平、糖皮质激素水平有无异常，注意与治疗前基线的对比，若出现相关不良反应可请内分泌科会诊。

主要包括炎性关节炎和肌炎、肌痛等，关节痛和肌痛症状在接受免疫抑制剂的患者中发生率较高，最高可达40%。骨关节与肌肉的不良反应可在免疫抑制剂治疗的任何时间段发生，且在各种免疫抑制剂单药或组合中均有较高发生率。通常出现骨关节和肌肉症状后，使用NSAIDs或糖皮质激素可缓解症状，症状在中度以上需暂停免疫抑制剂治疗。出现中度以上症状的患者，建议请风湿科会诊协助诊疗，并确定重启免疫抑制剂时机。

免疫相关性肺炎的发生率相较于胃肠道反应、皮肤不良反应等稍低，一般不超过5%，但是它的出现通常给患者带来极大的生命威胁。主要的临床症状包括呼吸困难、咳嗽、发热或胸痛等。临床诊断主要借助CT的影像学诊断。免疫相关性肺炎可发生在治疗的任何阶段，单药治疗时肺炎相对其他不良反应较晚，而联合治疗时则可在治疗早期出现。肺炎的处理需要及时的发现及治疗，避免病情恶化从而导致呼吸衰竭，大多数治疗手段也同样是糖皮质激素和免疫抑制剂。

总结

胃癌围手术期免疫治疗联合化疗显著提高患者pCR率，常规不良反应发生率与单独化疗持平。免疫相关的不良事件主要影响皮肤、胃肠道、肝功能、内分泌系统、骨关节和肌肉以及肺部，轻症一般不需停止治疗，对症处理及糖皮质激素治疗、免疫抑制剂可帮助减轻不良反应。中至重度以上一般需要暂停并按需请亚专科会诊协助诊治。尽管免疫治疗及相关的不良反应没有带来更高的手术相关风险，但是仍然需要重视不良反应的围手术期处理以降低围手术期手术风险。

上期文章链接：胃癌围术期免疫治疗疗效评估丨跟着国家队学胃癌围术期免疫治疗

上期答案：E

学后小问答

以下哪些可以作为胃癌围手术期免疫治疗的影像评估方法：

A. RECIST 1.1

B. iRECIST

C. irRC

D. irRECIST

E. TRG

答案将在下期公布~

作者简介

明日文章 /

  一例晚期胃癌伴腹膜转移病例分享

点击图片返回专区

学习福利

福利1：学习期间，我们将选取10个优质评论（50字以上且具有真情实感），入选者有机会获得价值100元的当当读书卡、伴手礼包（内含硬质帆布包、笔记本、水杯等）或64G的中国医学论坛报社Logo U盘。

读书卡

伴手礼包

U盘

福利2：累计3天签到打卡，可获得《中国医学论坛报》2024年半年数字报。

福利3：累计7天签到打卡，可获得《中国医学论坛报》2024年全年数字报。