作者：上海交通大学医学院附属新华医院  杨菁 范建高

代谢相关脂肪性肝病是目前所说的非酒精性脂肪性肝病的最为重要的类型，疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎及其相关肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。近20年来，代谢相关脂肪性肝病的发病率增长迅速，现已累及全球25%的人口，是慢性肝病和肝酶异常的第一大病因。全球代谢相关脂肪性肝病相关肝脏并发症和死亡病例越来越多，严重危害人类健康。当前代谢相关脂肪性肝病的患病率的地区差异不再明显，亚洲国家代谢相关脂肪性肝病患病率甚至高于西欧和北美，并且代谢相关脂肪性肝病的起病渐趋低龄化。

至今国内外尚缺乏治疗代谢相关脂肪性肝病的特效药物，生活方式干预虽能兼顾防治代谢相关脂肪性肝病和代谢心血管危险因素但是难以实施。在代谢相关脂肪性肝病的漫长演变过程中，慢性炎症损伤引起肝脏修复反应，可以导致肝纤维化肝硬化和肝细胞癌。因此，防止代谢相关脂肪性肝病进展为肝硬化及肝细胞癌是代谢相关脂肪性肝病患者管理的重要环节，而代谢相关脂肪性肝病的异质性无疑增加了临床识别这些进展期肝病患者的难度。当前有必要根据代谢相关脂肪性肝病相关肝细胞癌的发病机制和危险因素来分层管理患者，并加强肝细胞癌高危人群肝细胞癌的预防和监测。鉴于代谢相关脂肪性肝病是代谢综合征累及肝脏的病理表现，其与肥胖症、血脂异常、2型糖尿病和高血压病关系密切。最近，Kanwal 等回顾性分析美国退伍军人健康管理局的代谢相关脂肪性肝病队列人群发生肝硬化和肝细胞癌的危险因素，结果发现2型糖尿病、肥胖、血脂异常和高血压等都可独立促进肝病进展，并且这些代谢心血管危险因素有协同伤害肝脏的作用。

体重增加和肥胖仅次于吸烟是当前癌症风险增加的重要原因。除肝细胞癌以外，肥胖及其相关代谢相关脂肪性肝病还与结直肠肿瘤、乳腺癌、胆管细胞癌、胆囊癌等恶性肿瘤的高发密切相关，肥胖的致癌作用及其机制值得深入研究。肥胖和血脂异常是代谢相关脂肪性肝病的重要危险因素，它们对肝脏病变的进展有独特的影响。其一，肥胖和血脂紊乱都能引起肝细胞内脂质积聚和活性氧生成增多，诱发线粒体、过氧化物酶体和微粒体氧化应激，导致肝细胞凋亡和坏死、炎症细胞浸润、促炎性细胞因子表达增强、肝脏细胞增殖，肝星状细胞活化及肝纤维化。促炎性细胞因子又能增强活性氧的释放和细胞损伤，从而形成恶性循环。其二，肥胖会导致瘦素表达失调。瘦素是一种与饱腹感释放有关的激素，有助于分解代谢状态的产生。瘦素调节的改变可导致胰岛素抵抗及其相关肝细胞脂肪变，并促进脂肪细胞合成释放肿瘤坏死因子-α等炎症因子。肿瘤坏死因子-α是一种与肝纤维化和肝细胞癌有关的促炎性细胞因子，其可诱导c-Jun 氨基末端激酶的激活，导致正常的胰岛素受体信号受损，也可与核因子κB相互作用促进凋亡、炎症、增殖和血管生成相关基因的转录。其三，肥胖相关的胰岛素样生长因子的增加，可通过调节细胞生长和迁移直接促进肝细胞癌变。最近有研究发现，减肥和体育锻炼可以降低肥胖患者肝硬化和肝细胞癌的发病风险。

高血压看似不能直接影响肝纤维化进展与肝细胞癌的发生，但血压与心血管疾病发生的风险具有持续和一致的关系，而心血管疾病是代谢相关脂肪性肝病患者最常见的死亡原因。越来越多的证据还表明，代谢相关脂肪性肝病的严重程度与亚临床心肌重塑和功能障碍、慢性肾病、视网膜血管改变、充血性心力衰竭、以及心血管疾病的发病率和死亡率密切相关。

鉴于2型糖尿病不仅单独显著促进肝细胞癌的发生，而且显著增强其他代谢因素的不良影响，2型糖尿病是代谢相关脂肪性肝病相关肝细胞癌的特殊影响因素。最近的一项全球流行病学调查的荟翠分析显示，2型糖尿病患者代谢相关脂肪性肝病患病率为57.8%。多项研究报道2型糖尿病与肝细胞癌的相关性最强，高胰岛素血症和增多的胰岛素样生长因子-1分别与相应的受体结合后刺激细胞增殖并抑制细胞凋亡，从而促进肝细胞癌的发生和发展。糖尿病还可通过激活炎症级联反应并产生促炎性细胞因子，诱发肝细胞基因组不稳定和肝细胞凋亡受抑制，从而参与肝细胞的癌变。此外，代谢相关脂肪性肝病合并2型糖尿病患者并存的肠道细菌易位和肝脏铁沉积增加也可促进肝硬化和肝细胞癌的发生。及时有效控制代谢相关脂肪性肝病患者的血糖水平以及长期应用二甲双胍或他汀类药物可以降低2型糖尿病相关肝细胞癌发病风险，确切作用和潜在机制至今尚不明确。

有趣的是，Kanwal等评估了肥胖、血脂异常，特别是2型糖尿病与非肝硬化患者肝细胞癌发生的相关性。在这项研究中，代谢相关脂肪性肝病相关肝硬化患者发生肝细胞癌的概率显著高于无肝硬化的病例，大约20%的肝细胞癌发生在无肝硬化的代谢相关脂肪性肝病病例，这对当前仅给有肝硬化的病例筛查肝细胞癌的策略提出挑战。现有大多数研究将糖尿病和肥胖相关肝细胞癌的发病归因于炎症模型，无肝硬化背景的肝细胞癌的发病机制可能与肝硬化并发肝细胞癌不同，当前需要加强这方面的基础研究。无独有偶，最近一项欧洲研究发现非肝硬化肝细胞癌和2型糖尿病之间存在负相关关系，提示表观遗传和环境因素参与2型糖尿病、代谢相关脂肪性肝病患者肝细胞癌的发病。最近Grohmann等通过体内外实验证实肥胖通过不同的发病机制分别诱导NASH肝硬化和肝细胞癌的发生。

总之，Kanwal等的研究结果能够帮助临床医生对有肝病并发症风险的代谢相关脂肪性肝病个体进行更好的分层管理。在肥胖、2型糖尿病和代谢相关脂肪性肝病的漫长病程中，激素轴和细胞因子通路失调，引起代谢性炎症和免疫损伤之间的恶性循环，从而可能诱发导致肝细胞癌发生的慢性活动性炎症状态。遗传和表观遗传因素与宿主的代谢因素和环境因素错综复杂的相互作用和级联反应，共同促进代谢相关脂肪性肝病相关肝细胞癌的发生和发展。通过节制饮食、增加运动的基础上及时应用阿斯匹林、二甲双胍、他汀等药物有效减肥和调整糖脂代谢紊乱，有可能阻止代谢相关脂肪性肝病患者肝病进展和降低肝病残疾和死亡风险。代谢综合征相关的脂肪性肝病的疾病谱包括肝硬化和肝细胞癌，而肝硬化并非肥胖和代谢综合征患者肝细胞癌发生的必备条件，在代谢综合征的诸多组分中谁是肝细胞癌发病的真正元凶仍需研究证实，当前仍需加强代谢相关脂肪性肝病患者肝细胞癌发病机制的研究以寻找分子靶标用于癌症筛查和干预。