文作者：中国医学科学院阜外医院  叶蕴青  陈阳  吴永健

叶蕴青  陈阳  

吴永健

在第70届美国心脏病学会科学年会（ACC.21/WCC）上，由来自法国Sorbonne大学Pitié-Salpêtrière Hospital的Jean-Philippe Collet教授，代表ATLANTIS研究组，发布了ATLANTIS研究的一年研究结果，该研究结果为新型口服抗凝药阿哌沙班应用于TAVI患者术后的抗栓策略提供了重要依据。

经导管主动脉瓣置换术（TAVI）主要用于症状性主动脉瓣重度狭窄患者，但手术并发症发生率仍然较高，尤其是TAVI术后出血及栓塞事件。根据最新的研究报道，TAVI术后1年内大出血/致死性出血发生率为3%~15%，卒中发生率为1%~12%。

TAVI术后血栓和出血事件频繁发生，严重影响患者的短期生存率；TAVI瓣膜植入物的血栓形成增加了患者死亡风险。

当前没有证据表明新型口服抗凝药（NOAC）可以替代TAVI术后的抗血小板治疗或VKA治疗。此外，与抗血小板治疗（APT）相比，GALILEO研究证实低剂量利伐沙班弊大于利。

而2011年发表在NEJM上的ARISTOTLE研究和AVERROES研究分别证实阿哌沙班治疗心房颤动（AF），比华法林和阿司匹林，临床净效益显著。

因此对于新型口服抗凝药阿哌沙班应用于TAVI术后抗栓的效果如何，目前尚无研究证实。

本研究主要目标在于证明5mg阿哌沙班bid在成功TAVI术后，与标准治疗（包括抗血小板治疗或VKA治疗）相比，是否具有优越性。

次要目标在于根据TAVI以外抗凝适应证的存在与否，确定治疗与预后之间是否存在相互作用。

ATLANTIS研究是一项前瞻性、随机对照、开放标签、优效性的国际多中心Ⅲb期临床试验。

对于成功TAVI的患者，术后采用目前标准治疗方案（包括抗血小板治疗或VKA治疗）作为对照组（SOC组），采用阿哌沙班5mg bid治疗作为试验组（抗Xa组），1：1进行随机分配。标准治疗组，根据患者是否有抗凝适应证，分为抗血小板治疗组和VKA治疗组。

研究主要终点设定为优效性检验（power 80%, alpha 0.05）。

随访时间为术后30天，3个月，6个月和12个月。

研究一共由4个欧洲国家的49家研究中心参与完成，最终纳入了1500例患者，其中749例患者采用阿哌沙班治疗方案，751例患者采用标准治疗方案，基线资料见下图。

在749例阿哌沙班治疗组里，1年随访，有138例（18.4%）发生了主要终点事件，而在751例标准治疗组里，有151例（20.1%）发生了主要终点事件（HR 0.92；95%CI，0.73-1.16；P=0.57）。

与VKA标准治疗组发生主要终点事件101例（19.3%）相比，阿哌沙班治疗组，89例（16.9%）发生终点不良事件（HR 0.88；95%CI，0.66-1.17；P=0.57）。

与抗血小板标准治疗组发生主要终点事件50例（21.9%）相比，阿哌沙班治疗组，49例（21.9%）发生终点不良事件（HR 1.02；95%CI，0.68-1.51；P=0.57）。

在749例阿哌沙班治疗组里，1年随访，有133例（17.8%）发生了无瓣膜血栓形成的主要终点事件，而在751例标准治疗组里，有121例（16.1%）发生了主要终点事件（HR 1.12; 95%CI, 0.88-1.44; P=0.70）。

与VKA标准治疗组发生主要终点事件84例（16.9%）相比，阿哌沙班治疗组，73例（13.9%）发生终点不良事件 （HR 1.16; 95%CI, 0.85-1.60; P=0.70）。

与抗血小板标准治疗组发生主要终点事件49例（21.9%）相比，阿哌沙班治疗组，48例（21.9%）发生终点不良事件（HR 1.06; 95%CI, 0.71-1.58; P=0.70）。

在阿哌沙班组和标准治疗组，瓣膜血栓事件发生率分别为8例（1.1%）和35（4.7%）两者(差值为−3.6%；HR, 0.23; 95%, 0.11-0.50) ；深静脉血栓或肺栓塞事件发生率分别为1例（0.1%）和11（1.5%）两者(差值为−1.4%；HR, 0.09 95%, 0.01-0.72)；其他事件的发生率无显著差异。

对于主要安全性终点，危及生命的出血，大出血，小出血和任何出血，阿哌沙班治疗比目前的标准治疗（无论抗凝或者抗血小板的群体）均没有显示安全优效性。

对于需要口服抗凝药TAVI人群，阿哌沙班治疗比目前的标准的华法林治疗，主要结局及次要结局、安全性结局和任何瓣膜血栓等都未显示出优越性。

对于无口服抗凝适应证TAVI人群，阿哌沙班治疗比目前标准的抗血小板治疗，主要结局和安全性结局都未显示出优越性。

在减少瓣膜血栓方面，阿哌沙班治疗明显优于目前的标准的抗血小板治疗。

TAVI术后最优的抗栓方案是一个始终存在争议的话题。

2020年发表的POPULAR-TAVI研究队列A和队列B明确了TAVI抗栓领域应该“应简就简，能单用就不联用”的原则，也改写了2020ACC 瓣膜病指南及促使发布了2021年ESC/EAPCI的TAVI抗栓治疗专家共识。

但实际上，POPULAR-TAVI研究设计及开展时间在2013年，时间较早，所以只关注到了脑卒中及出血事件，对于近年来引发关注的TAVI人工瓣临床/亚临床血栓没有进行研究预设和分析。

2016年以后，随着4D-CT技术的发展， TAVI人工瓣血栓的高发生率引发了大量关注。

此次发布的ATLANTIS研究设计中，就把瓣膜亚临床血栓作为主要终点事件的一部分，补充了POPULAR-TAVI研究中的不足。

NOAC在非瓣膜性房颤患者中，相比VKA，在净获益及减少出血方面表现出了明显的优势。所以，研究者们始终对于NOAC在TAVI术后的应用充满了信心。

但既往GALILEO研究提示了利伐沙班联合阿司匹林治疗增加出血及死亡率，所以NOAC在TAVI领域中的应用始终是证据不足。

此次发布的ATLANTIS研究是预设NOAC阿哌沙班对比标准抗栓治疗（包括抗血小板治疗或VKA治疗）对于TAVI患者的优效性RCT研究。

本研究重要意义在于为NOAC在TAVI术后合理应用增加了重要依据，是可以考虑作为VKA/APT的替代治疗方案，以及在减少瓣叶血栓方面是明显优于抗血小板治疗的。