2022年7月7~9日，由中国医药教育协会感染疾病专业委员会主办、复旦大学附属中山医院承办的中国医药教育协会感染疾病专业委员会第八届学术大会采取线上形式召开。本次大会以“合作共赢，面向未来”为主题，对当前感染病诊治及防控领域热点、难点问题以及最新研究进展进行了充分沟通与交流。 

在7月9日的呼吸道感染热点问题-病毒性肺炎会场上海交通大学医学院附属瑞金医院瞿介明教授以“病毒性肺炎抗病毒治疗新进展：困境和希望”为题进行了精彩汇报！

瞿介明教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院党委书记

中华医学会呼吸病学分会主任委员

医学博士，呼吸内科主任医师，二级教授，博士研究生和博士后合作导师

瞿介明教授介绍，我国既往的相关指南中，几乎没有涉及病毒性肺炎相关内容，成人病毒性肺炎长期以来被忽视，直至2016年才被写入《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016版）》中，我国成人CAP中最常见的病原体是流感病毒。事实上，除了流感病毒肺炎，非流感病毒肺炎我们也要重视。2019年发表于《欧洲呼吸杂志》研究显示，非流感病毒性肺炎病死率与流感病毒肺炎病死率相当。

在国外，成人病毒性肺炎同样常见，临床工作中不容忽视。2015年，美国CDC在《新英格兰医学杂志》上发表的研究显示，入组的CAP患者中38%的微生物标本可检出病原体；检出的病原体为单一或多种，包括病毒（24%）、细菌（11%）、细菌与病毒混合生长（3%）以及真菌或结核分枝杆菌（1%）；位列前三的病原体分别是鼻病毒（9%）、流感病毒（6%）和肺炎链球菌（5%）。

21世纪以来，新发或再发的呼吸道传染病均由病毒感染引起（图1），这给全球各个国家带来了沉重的医疗和经济负担。

图1

毫无疑问，COVID-19已成为影响全球的呼吸道传染病。瞿介明教授介绍，截至目前，全球累计确诊人数已超6亿人，死亡人数650余万。SARS-COV-2变异株层出不穷，从2020年最开始的 Alpha，逐渐演变为Beta、Gamma、Delta和Omicron。

毒株变化，其临床特征也在改变。今年发表于《柳叶刀》的一项研究表明，相较于Delta，感染Omicron出现严重结局的风险更低，且随年龄变化。发表于medRxiv的一项研究显示，对于我国3256例Omicron BA.2感染者的临床数据进行分析，结果显示，增加疫苗接种剂量可显著降低疾病的严重程度，疫苗接种次数与疾病严重程度呈负相关；以轻型患者为参考，发现基础疾病是进展为普通型的独立危险因素，而咽痛症则是保护因素，瞿介明教授指出，预防Omicron流行时，应重点关注有基础病的人群。

由于Omicron感染者的临床特征较Delta有了新的特点，并且针对COVID-19的新药物也相继上市，今年3月15日，我国发布了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》（以下简称《诊疗方案(第九版）》）。《诊疗方案(第九版）》在患者诊疗、收治到出院与解除隔离等全程化管理均发生了积极变化，特别是在抗病毒治疗方面有较大更新。

1.PF-07321332/利托那韦片（Paxlovid）适用于发病5天内的轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年（12~17岁，≥40kg）;使用方法为300 mg PF-07321332与100mg利托那韦片同时服用，联用5天。

PF-07321332通过抑制病毒3CL蛋白酶活性，阻断病毒复制过程中的蛋白水解步骤，从而抑制病毒复制。由于PF-07321332经过CYP3A4在肝脏代谢非常快，因此将它和CYP3A4抑制剂利托那韦联合使用可以更好地维持血药浓度。

一项发表于《新英格兰医学杂志》的Ⅱ~Ⅲ期双盲、随机、对照研究显示，与安慰剂组相比，在症状出现后3d和5d内接受Paxlovid治疗患者因COVID-19住院或在第28天死亡风险分别降低88.9%和87.8%（P均＜0.001）；在症状出现后3d接受Paxlovid治疗的患者病毒载量降低约10倍（P＜0.001）；其亚组分析显示，与安慰剂组患者相比，接受Paxlovid治疗的≥65岁患者（这一人群是住院或死亡风险最高的人群之一）因COVID-19住院或第28天死亡风险均降低94.5%（P＜0.001）。

2. 我国自主研制的单克隆抗体（安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液）适用于轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年（12~17岁，≥40kg）；使用方法为两药剂量各1000 mg，稀释后经静脉序贯输注给药，速度≤4 ml/min,至少监测至完成后1 h。

瞿介明教授指出，安巴韦单抗和罗米司韦单抗均作用于病毒刺突蛋白受体结合域（RBD），安巴韦单抗作用于RBD与血管紧张素转化酶2（ACE2）直接结合的部位，阻断病毒与ACE2结合；罗米司韦单抗作用于RBD部位Ⅳ，抑制病毒与细胞膜融合必需的S蛋白重排。

相关的Ⅲ期研究（ACTIV-2，中期数据）显示，与安慰剂组患者相比，BRⅡ-196/BRⅡ-198组患者的住院率和死亡风险降低78%；早期开始接受治疗（症状出现5天内）的患者，与晚期开始接受治疗（症状出现6-10天内）的患者相比，显示出类似的住院或死亡率降低；BRⅡ-196/BRⅡ-198对大多数发病后晚期得到治疗的患者仍然有效，说明其临床治疗时间窗长。

表 1

3. 静注COVID-19人免疫球蛋白适用于病程早期有高危因素、病毒载量较高、病程进展较快的患者，使用标准为轻型患者100mg/kg,普通型患者200mg/kg，重型患者400mg/kg；静脉输注，总数≤5次。

4.康复者恢复期血浆可在病程早期用于有高危因素、病毒载量较高、病程进展较快的患者，使用方法为200~500ml（4~5ml/kg）。

瞿介明教授介绍，COVID-19暴发初期，上海交通大学附属瑞金医院就进行了康复者恢复期血浆治疗，这是首次通过临床试验，验证了康复者恢复期血浆治疗的疗效。该研究纳入了10例COVID-19重症患者，治疗3天后患者的临床症状和血氧饱和度明显改善，伴有不同程度的淋巴细胞和C反应蛋白的降低；治疗7天后肺部病灶出现了不同程度的吸收；在接受中和抗体效价＞1:640的血浆治疗后，所有患者的血清病毒载量均降至低于检测水平，且均未出现明显不良反应。 

与我国诊疗方案不同的是，WHO的指南中（图2）次选药物还推荐了莫努匹韦（molnupiravir）、瑞德西韦（remdesivir）、单抗隆抗体sotrovimab以及抗体鸡尾酒疗法（两种单克隆抗体 casirvimab 和imdevimab）。

图2 

《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）》对其他病毒性肺炎的抗病毒药物选择进行相关推荐（表2）。当前针对病毒性肺炎的抗病毒治疗药物见表3。

表2

表3

病毒RNA聚合酶抑制剂（例如玛巴洛沙韦）是目前的新型抗病毒治疗药物，可以阻断病毒RNA复制。2018年发表的一项研究显示，玛巴洛沙韦对A型和B型流感病毒、禽流感病毒以及对神经氨酸酶抑制剂耐药的毒株均表现出较强的抗病毒能力，而其他化合物的检测效价均低于玛巴洛沙韦。

《诊疗方案(第九版）》中增加了关于新冠疫苗接种的内容：接种新型冠状病毒疫苗可以减少新型冠状病毒感染和发病，是降低重症和死亡率发生率的有效手段，符合接种条件者均应接种。符合加强免疫条件的接种对象，应及时进行加强免疫接种。

世界范围内新冠疫苗主要包括灭活疫苗、病毒载体疫苗、mRNA及重组蛋白疫苗4种类型,不同类型新冠疫苗的特点和研制情况见表4。

表4

新冠疫苗的保护情况如何？国药中国生物集团北京所、武汉所的两款灭活疫苗Ⅲ期临床研究中期数据结果显示，与对照组相比，两款灭活疫苗的疫苗效力分别为72.8%和78.1%。另一项在＞60岁且接种过两剂BNT162b2新冠疫苗的受试者中探究加强针保护作用的研究显示，加强免疫组发病率比非加强免疫组降低11.3倍，加强免疫组重症率比非加强免疫组降低19.5倍，接种过疫苗超过12天的发病率大大低于接种4~6天的发病率。

新冠疫苗的安全性如何？上海交通大学附属瑞金医院一项探究新冠疫苗对于血栓相关自身抗体产生以及血栓事件影响的前瞻性研究显示，自身抗体的阳性率及抗体水平在接种前后采集的样本中没有显著差异；在最少8周的随访期内，所有入组者均未出现血栓事件及血小板减少。因此，新冠病毒灭活疫苗未影响抗磷脂抗体和抗PF-4肝素抗体的水平，同时不增加血栓形成的风险。

《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）》中建议每年流感季接种1剂流感疫苗。联合应用肺炎链球菌和流感疫苗可降低老年患者病死率。WHO发布的关于季节性流感疫苗的最新立场文件显示：①目前灭活疫苗仍是最常用的疫苗，佐剂疫苗、高剂量疫苗和减毒疫苗可用于某些人群；②正在开发新型流感通用疫苗，并探索基于核酸（DNA、mRNA）和病毒载体疫苗技术；③建议优先考虑卫生工作者、患有合并症和潜在疾病的个体、老年人和孕妇群体的疫苗接种。

发表于《自然》杂志的一项研究显示，流感疫苗可以降低新冠感染风险，特别是在新冠重症防护方面，具有90%的效力。 

瞿介明教授总结道，病毒性肺炎的危害已经逐渐被认识；新冠病毒变异层出不穷，疫情给全球各个国家带来了沉重的医疗和经济负担；受新冠疫情的影响，病毒性肺炎抗病毒的药物和疫苗成了研发热点。疫苗是病毒性肺炎防控的重要一环。