一、 TSH水平与甲状腺癌风险呈负相关^[2]

TSH的水平在一定程度上是由基因决定的并且可以遗传。到目前为止已有几个与TSH变异相关的位点被鉴定出来。而TSH水平与甲状腺癌发病风险之间的关系仍然是一个有争议的问题。

先前已有学者通过GWAS（全基因组关联研究）确定了5个与低TSH水平相关的甲状腺癌风险等位基因。zhou的团队对多达119,715个个体的2240万个遗传标记进行了一项新的GWAS meta分析，并确定了74个TSH的全基因组显著位点，其中28个是以前未报道过。 

TSH PGS（多基因评分）与甲状腺癌的风险呈负相关：在最高的人群中，PGS的优势比在0.11-0.89之间。

双样本孟德尔随机化证实了这种相关性，TSH水平增加一个SD（仍在正常范围内），对应于甲状腺癌风险降低45%。这些发现加强了低TSH与甲状腺癌风险增加相关的观点，并为充分阐明TSH在甲状腺癌中的作用提供了一个坚实的框架。

二、 与辐射相关的PTC在功能上与散发性PTC相似^[3]

Morton等人的研究中纳入了359例由于切尔诺贝利核事故而造成儿童时期131I暴露的PTC患者以及81例儿童时期未暴露于辐射的PTC患者。研究中对其进行了大规模的基因组学、表观遗传学、转录组学分析，从而寻找放射性诱导的癌症生物标志物以及辐射肿瘤的基因组图谱。

该研究的结果表明，克隆性小缺失和平衡易位的频率随着辐射剂量的增加而增加，而单核苷酸变化的频率不增加。其中小的缺失和平衡易位被发现特异地来源于非同源的端连接，而不是来自替代的端连接修复机制。

与散发性PTC相似，大多数辐射诱导的肿瘤携带单一的基因驱动因素。然而，大多数低暴露患者的肿瘤携带BRAF和RAS基因点突变，而暴露于高辐射剂量患者的肿瘤因基因融合而富集，通常涉及RET基因。

因此该研究得出结论，辐射相关的PTC并没有特异性的生物标志物。散发性和辐射相关PTC之间的驱动突变和表达谱的重叠表明，散发性PTC的临床方法也适用于辐射诱导的PTC。

三、 家族性PTC的新基因^[4]

家族性非髓样甲状腺癌占所有甲状腺癌病例的15%。虽然一些导致遗传性甲状腺癌易感性的胚系突变已被确定，但大多数病例的病因仍不清楚。

Zhao等人报道了在两个具有遗传性PTC的不相关家族中发现了WDR77基因的胚系功能缺失突变。WDR77编码一种蛋白质，该蛋白质可以招募底物并激活精氨酸甲基转移酶PRMT5。与非携带者相比，受影响的患者显示组蛋白H4甲基化(PRMT5靶点)显著降低，基因表达谱发生改变，包括细胞周期和凋亡相关基因的表达异常。

WDR77敲除不仅增加了甲状腺癌细胞的增殖，也增加了HEK293细胞系的增殖，表明WDR77降低有更普遍的作用。先前已有实验证明WDR77杂合子小鼠的前列腺和睾丸中增殖增加。此外，对一些癌症和非癌症数据库进行挖掘，还发现了胚系和体细胞WDR77突变，其中一些与不同的肿瘤类型相关。

目前还需要更多的研究，不仅需要阐明家族性甲状腺癌中WDR77突变的总体流行率，还需要阐明导致这些个体中甲状腺上皮细胞肿瘤转化的分子机制。

该研究在甲状腺癌和其他肿瘤类型可能的易感基因列表中增加了一个新的靶点。

四、 早期ATC是从PTC细胞的一个子集演化而来^[5]

Luo等人通过单细胞RNA测序，提供有力证据证明了ATC是来自于已存在的PTC中的一个细胞子集，并确定了CREB3L1可能是一个驱动ATC相关去分化过程的主转录因子。

该研究在单细胞水平上分析了3个PTC、3个ATC和1个正常甲状腺组织，使用典型标记鉴定出了不同的细胞群。

研究结果提供了与肿瘤进展相关的微环境变化和ATC进化轨迹的详细视角。ATC细胞表现出与纯PTC不同的分子进化，但与一些来自ATC样本的一些PTC细胞重叠，表明它们具有共同的早期起源和共同演化。

拷贝数的改变在很大程度上是在ATC和与ATC相关的PTC之间共享的，进一步支持了ATC从PTC的进化。

值得注意的是，ATC细胞不仅表现出MAPK和PI3K/mTOR通路中基因的特异性过表达，而且CREB3L1及其靶基因的表达显著富集，其中许多基因控制上皮-间充质转化（EMT）和mTOR信号转导。事实上，在PTC患者数据集中发现，CREB3L1的高表达与复发可能性的增加和更差的生存率相关。因此，该研究确定了一种可能与PTC细胞亚群向ATC进展相关的去分化的主要机制。

参考文献

1.Di Cristofano A. The Year in Basic Thyroid Cancer Research. Thyroid. 2022 Jan;32(1):3-8. doi: 10.1089/thy.2021.0561. Epub 2021 Dec 16. PMID: 34806425; PMCID: PMC8792493.

2.Zhou W, Brumpton B, Kabil O, et al. GWAS of thyroid stimulating hormone highlights pleiotropic effects and inverse association with thyroid cancer. Nat Commun. 2020 Aug 7;11(1):3981. doi: 10.1038/s41467-020-17718-z. Erratum in: Nat Commun. 2021 Dec 16;12(1):7354. PMID: 32769997; PMCID: PMC7414135.

3.Morton LM, Karyadi DM, Stewart C, et al. Radiation-related genomic profile of papillary thyroid carcinoma after the Chernobyl accident. Science. 2021 May 14;372(6543):eabg2538. doi: 10.1126/science.abg2538. Epub 2021 Apr 22. PMID: 33888599; PMCID: PMC9022889.

4.Zhao Y, Yu T, Sun J, et al. Germ-line mutations in WDR77 predispose to familial papillary thyroid cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Aug 3;118(31):e2026327118. doi: 10.1073/pnas.2026327118. PMID: 34326253; PMCID: PMC8346892.

5.Gao S, Wu H, Wang F, Wang Z. Altered differentiation and proliferation of prostate epithelium in mice lacking the androgen receptor cofactor p44/WDR77. Endocrinology. 2010 Aug;151(8):3941-53. doi: 10.1210/en.2009-1080. Epub 2010 Jun 2. PMID: 20519372; PMCID: PMC2940529.