杨阳 南京鼓楼医院 撰稿

摘要

以 PD-1/PD-L1 抗体为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）在肿瘤治疗领域取得了里程碑式的突破，为肿瘤患者带来了新的希望。然而，ICI 疗法在不同肿瘤患者中的效果差异很大，如何克服 ICI 疗法的局限性成为当前肿瘤免疫研究领域的热点问题。本文就 ICIs 的作用机制、临床应用进展、耐药机制以及克服耐药的策略等方面进行综述，旨在为肿瘤免疫治疗的进一步发展提供参考。

关键词

免疫检查点抑制剂；肿瘤免疫治疗；耐药机制；联合治疗

一、引言

肿瘤的发生发展是一个多因素、多步骤的复杂过程，免疫系统在肿瘤的发生、发展和转移中起着重要的作用。正常情况下，免疫系统能够识别并清除肿瘤细胞，然而肿瘤细胞可以通过多种机制逃避机体免疫系统的监视和杀伤，其中免疫检查点的异常激活是肿瘤免疫逃逸的重要机制之一。免疫检查点是机体免疫系统中存在的一些调节性分子，其主要功能是维持自身免疫耐受，防止过度免疫反应对机体造成损伤。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞可以利用免疫检查点分子来抑制 T 细胞的活性，从而逃避机体的免疫攻击。免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断免疫检查点分子与其配体的结合，解除对 T 细胞的抑制作用，恢复 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤活性，从而达到治疗肿瘤的目的。近年来，ICIs 在多种肿瘤的治疗中取得了显著的疗效，成为肿瘤治疗领域的研究热点。

二、ICIs 的作用机制

2.1 程序性死亡受体 - 1（PD-1）/ 程序性死亡配体 - 1（PD-L1）通路

PD-1 是一种表达在活化 T 细胞、B 细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞表面的抑制性受体。PD-L1 则广泛表达于肿瘤细胞和肿瘤微环境中的免疫细胞表面。当 PD-1 与 PD-L1 结合后，会激活一系列信号转导通路，抑制 T 细胞的活化、增殖和细胞因子的分泌，从而导致 T 细胞功能耗竭，无法有效地杀伤肿瘤细胞。ICIs 中的 PD-1/PD-L1 抑制剂通过阻断 PD-1 与 PD-L1 的结合，解除对 T 细胞的抑制作用，使 T 细胞能够重新发挥对肿瘤细胞的杀伤功能。

2.2 细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4）通路

CTLA-4 主要表达在活化的 T 细胞表面，其与 T 细胞表面的共刺激分子 CD28 具有高度的同源性，且能够竞争性地与抗原提呈细胞（APC）表面的 B7 分子结合。CTLA-4 与 B7 分子结合后，会传递抑制性信号，抑制 T 细胞的活化和增殖，从而降低机体的免疫反应。CTLA-4 抑制剂通过阻断 CTLA-4 与 B7 分子的结合，增强 T 细胞的活化和增殖，提高机体的抗肿瘤免疫反应。

2.3 其他免疫检查点通路

除了 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 通路外，近年来还发现了许多其他的免疫检查点分子，如淋巴细胞活化基因 3（LAG-3）、T 细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域蛋白 3（TIM-3）、吲哚胺 2,3 - 双加氧酶（IDO）等。这些免疫检查点分子在肿瘤免疫逃逸中也发挥着重要的作用，相应的抑制剂正在研发和临床试验中。

三、ICIs 的临床应用进展

3.1 黑色素瘤

黑色素瘤是一种对免疫治疗高度敏感的肿瘤。早在 2011 年，CTLA-4 抑制剂伊匹木单抗（Ipilimumab）就被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于晚期黑色素瘤的治疗，开启了 ICIs 治疗肿瘤的新时代。随后，PD-1 抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和纳武利尤单抗（Nivolumab）也相继被批准用于黑色素瘤的治疗。多项临床研究表明，ICIs 单药或联合治疗晚期黑色素瘤，能够显著提高患者的总生存期和无进展生存期，改善患者的预后。

3.2 非小细胞肺癌

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。ICIs 在 NSCLC 的治疗中也取得了显著的进展。PD-1/PD-L1 抑制剂已成为晚期 NSCLC 的一线治疗方案之一。对于 PD-L1 高表达（≥50%）的患者，帕博利珠单抗单药治疗的疗效优于传统化疗；对于 PD-L1 低表达或阴性的患者，PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗能够显著提高患者的疗效。此外，CTLA-4 抑制剂与 PD-1 抑制剂的联合治疗也在 NSCLC 的治疗中显示出了一定的优势。

3.3 肾细胞癌

肾细胞癌对传统的放化疗不敏感，免疫治疗为肾细胞癌的治疗带来了新的希望。PD-1/PD-L1 抑制剂联合血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂已成为晚期肾细胞癌的标准治疗方案之一。多项临床研究表明，这种联合治疗方案能够显著提高患者的无进展生存期和总生存期，且安全性可控。

3.4 其他肿瘤

除了黑色素瘤、NSCLC 和肾细胞癌外，ICIs 在膀胱癌、乳腺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌等多种肿瘤的治疗中也显示出了一定的疗效。例如，在膀胱癌的治疗中，PD-1/PD-L1 抑制剂已被批准用于晚期膀胱癌的二线治疗；在结直肠癌的治疗中，对于微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的患者，ICIs 单药治疗能够取得较好的疗效。

四、ICIs 治疗面临的挑战

4.1 原发性耐药

原发性耐药是指部分患者在接受 ICIs 治疗后，从一开始就没有出现明显的临床应答。研究表明，肿瘤细胞内在的免疫逃逸信号和具有免疫抑制性的肿瘤微环境都是导致原发性耐药的关键因素。例如，肿瘤细胞高表达 PD-L1 以外的免疫检查点分子，或者肿瘤微环境中存在大量的免疫抑制细胞，如调节性 T 细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSC）等，都可能导致 ICIs 治疗无效。

4.2 获得性耐药

获得性耐药是指患者在接受 ICIs 治疗初期有一定的疗效，但在治疗过程中逐渐出现耐药现象，导致肿瘤复发或进展。获得性耐药的机制更为复杂，可能与肿瘤细胞的基因突变、免疫微环境的改变、免疫逃逸机制的激活等多种因素有关。例如，肿瘤细胞在 ICIs 的压力下可能发生基因突变，导致新的免疫逃逸分子的表达；肿瘤微环境中的免疫抑制细胞可能会逐渐增多，抑制 T 细胞的活性，从而导致耐药的发生。

4.3 免疫相关不良反应（irAEs）

ICIs 在激活机体抗肿瘤免疫反应的同时，也可能导致免疫系统攻击自身组织和器官，从而引起一系列的 irAEs。irAEs 可以累及全身各个系统，常见的包括皮肤毒性、内分泌毒性、胃肠道毒性、肝脏毒性、肺部毒性等。irAEs 的发生不仅会影响患者的生活质量，严重时还可能危及患者的生命。因此，在 ICIs 治疗过程中，需要密切监测患者的不良反应，并及时采取相应的治疗措施。

五、克服 ICIs 治疗局限性的策略

5.1 联合治疗

联合治疗是克服 ICIs 治疗局限性的重要策略之一。通过将 ICIs 与其他治疗方法联合使用，可以发挥协同作用，提高治疗效果。例如，ICIs 与化疗联合使用，可以增强肿瘤细胞的免疫原性，提高 T 细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力；ICIs 与靶向治疗联合使用，可以阻断肿瘤细胞的生长信号通路，同时激活免疫系统，从而达到更好的治疗效果；ICIs 与放疗联合使用，可以促进肿瘤细胞释放抗原，增强免疫反应，并且放疗还可以改变肿瘤微环境，提高 ICIs 的疗效。

5.2 寻找有效的生物标志物

寻找有效的生物标志物对于预测 ICIs 的疗效、筛选适合 ICIs 治疗的患者具有重要意义。目前，PD-L1 表达水平是临床上最常用的 ICIs 疗效预测生物标志物，但 PD-L1 表达水平并不能完全准确地预测 ICIs 的疗效，还存在一定的局限性。因此，需要进一步寻找其他的生物标志物，如肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）、基因表达谱等，以提高 ICIs 疗效预测的准确性。

5.3 开发新的免疫检查点抑制剂

针对目前已知的免疫检查点分子，开发新的抑制剂，或者寻找新的免疫检查点分子并开发相应的抑制剂，也是克服 ICIs 治疗局限性的重要方向。例如，针对 LAG-3、TIM-3、IDO 等免疫检查点分子的抑制剂正在进行临床试验，初步结果显示出了一定的疗效。此外，双特异性抗体、抗体偶联药物等新型免疫治疗药物的研发也为肿瘤免疫治疗带来了新的希望。

5.4 调节肿瘤微环境

肿瘤微环境在肿瘤的发生、发展和免疫逃逸中起着重要的作用。通过调节肿瘤微环境，改变其免疫抑制状态，增强机体的抗肿瘤免疫反应，也是克服 ICIs 治疗局限性的有效策略之一。例如，使用免疫调节剂调节 Treg、MDSC 等免疫抑制细胞的功能，或者使用细胞因子增强免疫细胞的活性，都可能提高 ICIs 的疗效。

六、最新研究案例分析

6.1 清华大学基础医学院郑撼球课题组的研究

2025 年 3 月 12 日，清华大学基础医学院郑撼球课题组在《自然・癌症》（Nature Cancer）上发表了题为 “使用反义寡核苷酸同时靶向 MALT1 的死亡结构域和副半胱天冬酶结构域克服对免疫检查点抑制剂的耐受性” 的研究论文。该研究团队发现黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤易位蛋白（MALT1）通过双重机制促进肿瘤免疫逃逸：一方面，MALT1 通过蛋白酶活性上调 PD-L1 的表达；另一方面，MALT1 通过死亡结构域促进肿瘤相关巨噬细胞的 M2 型极化以增强肿瘤微环境的免疫抑制性。同时，研究人员还通过反义寡核苷酸（ASO）靶向 MALT1，实现了对 PD-L1 的抑制和肿瘤微环境的重塑，克服了肿瘤对 ICI 疗法的抵抗，充分体现了靶向 MALT1 在临床应用的治疗前景。

6.2 悉尼大学团队关于免疫 “三联疗法” 治疗胶质母细胞瘤的研究

悉尼大学团队最近在《Nature Medicine》期刊上发表了一篇病例报告，报告了免疫 “三联疗法” 在一名新诊断的胶质母细胞瘤（GBM）患者中的应用与成效。胶质母细胞瘤是一种高度恶性的脑肿瘤，以其极高的复发率和有限的生存期而著称。目前，GBM 患者的标准治疗方案通常包括手术切除、放疗和化疗，但即便如此，多数患者的生存期仍难以突破两年。免疫治疗作为癌症治疗的突破性进展，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）的使用，为多种肿瘤提供了新的治疗可能性。但在 GBM 中的疗效依然有限，这是由于 GBM 特殊的免疫抑制微环境，使得传统免疫疗法难以发挥应有的作用。悉尼大学团队将 PD-1 抑制剂、CTLA-4 抑制剂和 LAG-3 抑制剂联合使用，组成免疫 “三联疗法”。在一名 IDH 野生型，MGMT 启动子非甲基化的 GBM 患者中应用该疗法，结果显示，经过一个疗程的术前免疫 “三联疗法” 后，患者接受了最大范围的安全性手术切除。术后，患者进行了放疗和免疫治疗继续。截至研究发表时，患者术后的无复发生存期已达到 17 个月，并且没有出现疾病复发的迹象。免疫组化分析显示，三联疗法显著改变了 GBM 肿瘤免疫微环境，肿瘤内浸润的 CD3+CD4/CD8 阳性 T 细胞显著增多，免疫抑制性巨噬细胞和小胶质细胞数量明显减少。该研究首次展示了免疫 “三联疗法” 在 GBM 治疗中的显著疗效，为 GBM 患者提供了新的治疗可能性。

七、结论与展望

免疫检查点抑制剂（ICIs）的问世，犹如一颗重磅炸弹，彻底改写了肿瘤治疗的格局，在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等多种恶性肿瘤的治疗中大放异彩，显著延长了患者的生存期，提升了生活质量。然而，这一革命性疗法并非无懈可击，当下它仍深陷原发性耐药、获得性耐药以及免疫相关不良反应等困境。原发性耐药使得部分患者从一开始便无法从 ICIs 治疗中获益，肿瘤细胞好似提前筑起了坚固防线，对药物的攻击无动于衷；获得性耐药则在治疗过程中悄然出现，原本被压制的肿瘤细胞逐渐适应并产生抵抗，致使治疗效果大打折扣。与此同时，免疫相关不良反应累及皮肤、内分泌系统、消化系统等多个器官，给患者带来额外痛苦，甚至可能被迫中断治疗。

为突破这些瓶颈，科研人员正全方位发力。在基础研究层面，不断深挖 ICIs 的作用机制，探寻其与肿瘤细胞、免疫细胞相互博弈的分子奥秘，以及耐药产生的根源，期望从源头上破解耐药难题。在临床转化方面，积极寻觅有效的生物标志物，通过精准检测，筛选出最有可能从 ICIs 治疗中获益的患者，避免无效治疗。药物研发领域也在马不停蹄，致力于开发新一代免疫检查点抑制剂，拓宽治疗靶点，提升药物效能。联合治疗方案同样备受关注，将 ICIs 与化疗、靶向治疗、放疗等手段有机结合，协同作战，以增强对肿瘤细胞的杀伤力。此外，调节肿瘤微环境这一策略也被寄予厚望，通过改变肿瘤生长的 “土壤”，让免疫细胞能够更好地发挥作用，增强机体对肿瘤的免疫攻击。

随着科研探索的持续深入，各类前沿技术如单细胞测序、基因编辑等在肿瘤免疫研究中的广泛应用，相信 ICIs 在肿瘤治疗领域必将迎来更多突破，发挥更为关键的作用，为无数肿瘤患者点亮生存的曙光，带来更多治愈的希望。

参考文献

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