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原发性肝癌作为全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其治疗研究进展备受瞩目。近年来，国内外专家致力于临床科研工作，提出了多项具有潜力的治疗药物和方案，旨在提升患者的短期疗效及长期生存率。
本期特邀中山大学肿瘤防治中心陈敏山教授团队对2024年度肝癌治疗研究现状，特别是局部治疗、系统性药物治疗以及局部联合系统治疗三大方向进行综合评述，并对现存问题展开探讨。
原发性肝癌在中国是一个严重的公共卫生问题，其中肝细胞癌（HCC）约占75%~85%，是我国第四大常见恶性肿瘤，也是第二大癌症致死原因[1]。近年来，随着国内外学者的努力，肝癌的临床治疗方法发生了显著变化，引入了多种新型疗法，极大提高了治疗效果。以疾病为中心、以外科手术切除为主导的多学科诊疗模式在国内得到了广泛的推广和完善。本文聚焦2024年度肝癌治疗研究的现状及其面临的挑战。
近年来，多项回顾性研究表明，放射治疗在小肝癌中的疗效可与射频消融（RFA）和手术切除相媲美。本团队近期在《临床肿瘤学杂志》（Journal of ClinicalOncology）发表的一项前瞻性对照研究首次比较了SBRT与RFA在复发性小肝癌中的疗效和安全性[27]。研究结果显示，在单发复发小肝癌（肿瘤直径≤5 cm）患者中，SBRT显著延长了局部无进展生存（LPFS）期（HR=0.45，P=0.014），尤其是在肿瘤直径 ≤2 cm的患者中优势更为明显。两种治疗方法在PFS、OS及安全性方面无显著差异。此外，对于初治小肝癌的SBRT与RFA疗效比较的前瞻性研究也正在患者入组阶段，预计未来放疗将在小肝癌的根治性治疗中占据重要地位。
在晚期肝癌中，放射治疗同样被证实可显著改善患者的生存预后。近期研究探索了立体消融放射治疗（SABR）在寡转移性HCC中的应用[28]，证明了SABR是一种有效的治疗选择，不仅实现了良好的局部肿瘤控制，还提高了患者的生存率，同时未显著影响生活质量。随着放射治疗技术的进步和理念的更新，其在肝癌治疗中的地位将愈发重要。
钇90微球选择性内放射治疗（SIRT）近年来成为肝癌局部治疗的热点领域，尽管相关研究尚处于初期阶段。一项发表在《Radiology》的回顾性研究显示[29]，在接受钇90微球治疗的患者中，3个月后61%（41/67）达到CR，72%的患者缓解持续时间（DOR）达到1年或以上，仅有1例发生3级不良事件。研究还发现，接受 ≥300 Gy剂量治疗的患者，其2年疾病进展率显著低于低剂量组，且随访结束时未观察到局部进展。对于不可切除肝癌，回顾性研究显示其与TA方案疗效相当[30]。这表明钇90微球治疗不仅具有良好的安全性，还可有效延长生存期，相关结论有待后续研究进一步验证。
介入治疗目前是中期肝癌的标准治疗手段，而近年来的研究重点逐渐转向介入治疗与靶向药物的联合应用。TACTICS-L试验是一项Ⅱ期、前瞻性、多中心单臂研究[31]，评估了TACE联合仑伐替尼（LEN）在不可切除中期HCC中的疗效和安全性。研究纳入62例患者，主要终点mPFS期达28.0个月，次要终点mOS期尚未达到。探索性亚组分析表明，该联合治疗对所有亚组患者均有效，包括对单独TACE疗效较差的患者群体。对于复发性中期肝癌，中山大学附属第一医院彭振维教授团队的回顾性研究显示，TACE联合索拉非尼（SOR-TACE）较单独TACE疗效更优。其最新的Ⅲ期多中心随机临床试验进一步证实[32]，与TACE组相比，SOR-TACE组的PFS期和OS期显著延长。这些结果表明，对于不可手术切除的中期HCC患者，无论是初发还是复发，靶向药物联合TACE治疗均优于单独TACE，是一种更具潜力的治疗策略。
肝癌仍然对我国患者健康构成沉重负担，超过70%的肝癌患者在初诊时无法接受根治性治疗。系统治疗在不可切除肝癌中的作用尤为重要，能够显著延长患者生存期。尽管近年来系统治疗取得了显著进展，整体疗效仍然较低，亟需进一步探索新的药物、治疗模式及方案。
靶向药物一直是不可手术切除中晚期肝癌的基础治疗之一，近年来，FGFR4抑制剂在晚期肝癌中的应用逐渐引起关注。在2024 ESMO年会上，依帕戈替尼（一种FGFR4抑制剂）Ⅰ期临床试验最新数据公布[33]，针对FGF19过表达的晚期HCC患者，依帕戈替尼220 mg BID治疗组表现出优异的疗效，ORR达到44.8%，mDOR为7.4个月，mPFS期为5.5个月。此外，2024 ESMO GI大会公布的依帕戈替尼与阿替利珠单抗联合治疗晚期HCC的最新数据也显示，依帕戈替尼220 mg BID与阿替利珠单抗联合使用对FGF19过表达的晚期HCC患者表现出50%的ORR。这些研究进展表明，依帕戈替尼作为一种FGFR4抑制剂，在治疗FGF19过表达的晚期HCC患者中具有良好的疗效和安全性，尤其在与ICI联合使用时，展现了良好的临床前景，为肝癌治疗提供了新的治疗选择。
靶向联合免疫治疗已成为不可切除中晚期肝癌的优选治疗方案。目前，国内已有多种靶免联合方案获批用于一线治疗，包括卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（双艾方案）、TA方案、信迪利单抗联合贝伐珠单抗（双达方案）等。在2024 ASCO会议上，CARES-310研究的最终生存分析结果显示[34]，与索拉非尼治疗相比，双艾方案组的mOS期显著延长至23.8个月，创下了迄今为止晚期肝癌一线治疗的最长mOS期。此外，今年ASCO大会上还有多个靶免联合方案的Ⅲ期临床研究取得了阳性结果，包括ALTN-AK105-III-02研究[35]（安罗替尼联合派安普利单抗对比索拉非尼）；HEPATORCH研究[36]（特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼）；SCT-I10A（PD-1单抗）联合SCT510（贝伐珠单抗类似物）研究[37]（SCT-I10A联合SCT510对比索拉非尼）。这些研究表明，靶免联合治疗在晚期肝癌中的临床效果显著，但与现有方案的疗效差异尚不明显，未来可能在药物组合选择方面提供更多选择。
在晚期HCC中，双免疫治疗展现了显著的疗效，已被纳入部分国际治疗指南，且有望在国内得到应用。HIMALAYA研究是全球首个获得阳性结果的双免疫检查点抑制剂联合治疗晚期肝癌的Ⅲ期临床试验，成功地开启了HCC一线双免疫治疗的新篇章。2024 ESMO ASIA年会公布的HIMALAYA研究5年生存数据表明[38]，度伐利尤单抗与曲美木单抗联合治疗（STRIDE方案）组的5年OS率是索拉非尼组的2倍，分别为19.6%和9.4%。此外，2024 ASCO年会还报告了CheckMate 9DW研究的最新结果[39]，该研究对比了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与仑伐替尼/索拉非尼的治疗效果。对照组首次包含了疗效全球公认的一线分子靶向药物仑伐替尼。结果显示，治疗组的疗效显著优于对照组，且整体安全性良好，3/4级不良反应发生率略低于对照组。这些数据为双免治疗提供了强有力的证据，预示着其在HCC治疗中的巨大潜力。
近年来，国内学者还尝试将化疗与靶免治疗联合应用于晚期肝癌的治疗，并在一项单中心、单臂的系统化疗联合双艾方案一线治疗晚期HCC的研究中初现疗效[40]。基于这些初步结果，研究者已经启动了一项Ⅲ期随机、对照、非劣效设计的研究，评估双艾方案联合系统化疗与双艾方案联合肝动脉灌注化疗（HAIC）的疗效差异。2024 ESMO年会还报告了QL1706（一种由抗PD-1抗体伊匹木单抗和抗CTLA-4抗体Tuvonralimab组成的双功能抗体）联合贝伐珠单抗和/或化疗在晚期HCC一线治疗中的疗效与安全性（DUBHE-H-308研究）[41]。研究结果显示，与对照组（双达方案）相比，QL1706联合贝伐珠单抗和化疗组的疗效更优且安全性相当。这些数据为晚期HCC患者提供了新的治疗选择，并为未来HCC治疗研究开辟了新的方向。
综上所述，近年来免疫治疗在肝癌治疗中的应用大大提升了药物治疗的效果，尤其是免疫治疗为核心的双药联合治疗方案取得了显著进展。然而，疗效似乎接近“天花板”，亟需新药物、新治疗模式和新方案的不断涌现，推动肝癌治疗向更高水平迈进。
对于中晚期不可切除肝癌，系统药物治疗是基础治疗，但单纯药物治疗效果有限，部分患者会出现快速耐药的情况。局部治疗（包括介入治疗、消融治疗和放疗等）可以迅速诱导局部肿瘤细胞坏死，促进肿瘤抗原释放，与靶向药物和免疫治疗联用可能具有协同抗肿瘤效果，显著提高治疗疗效。基于局部治疗联合系统药物治疗的治疗模式，国内学者进行了大量的临床研究和探索，为中晚期肝癌的治疗提供了许多有效且切实可行的方案，证实了肝癌多学科治疗的价值。
介入联合系统治疗的理念在国内已深入人心，但相关循证医学证据直到近年来才逐渐清晰。EMERALD-1研究是全球首个在靶免联合TACE治疗中晚期肝癌领域取得阳性结果的Ⅲ期研究[42]，为中晚期肝癌治疗开辟了新篇章。EMERALD-1等研究的成功推动了系统联合局部治疗在中晚期肝癌中的应用，并对治疗方案的选择和临床实践规范化产生了重要影响，有望使更多患者实现长期生存。
此外，滕皋军院士团队牵头的CHANCE2201多中心回顾性研究表明[43]，TACE联合系统治疗显著改善了mPFS和mOS。相关回顾性研究还表明[44,45]，HAIC联合贝伐珠单抗的靶免联合治疗方案能显著提高治疗效果。2024 ASCO年会中，SHATA-001研究报道了HAIC与索拉非尼联合治疗晚期肝癌的效果[46]，研究结果显示HAIC联合索拉非尼治疗组在OS、PFS和ORR方面显著优于TACE联合索拉非尼治疗组。可见，以HAIC为基础的介入治疗联合系统药物治疗在中晚期肝癌患者中的疗效和安全性良好，具有广阔的临床应用前景。
近年来，放疗在伴有门静脉癌栓（PVTT）的肝癌患者中的疗效逐渐得到认可，特别是联合系统药物治疗后，可能为标准治疗提供了新的选择。中山大学附属第一医院彭振维教授团队牵头的多中心Ⅱ期研究（NCT05010434）评估了双达免疫方案联合放疗在肝癌伴PVTT患者中的疗效[47]。结果显示，治疗组的ORR为58.7%，DCR为100%，中位OS期为24个月，中位PFS期为13.8个月，未出现意外不良事件或治疗相关死亡。此外，2024 ASCO年会上，SBRT联合TACE治疗与单独TACE治疗在伴PVTT的肝癌患者中的效果进行了比较[48]。所有患者均接受TKI治疗（包括索拉非尼、多纳非尼和仑伐替尼）。结果显示，SBRT联合TACE组在ORR、mPFS和mOS方面均优于单独TACE组。这些研究结果表明，放疗联合系统药物治疗可能是HCC伴PVTT患者的一种安全、有效的治疗方案，值得在临床中进一步推广。
近年来，针对中晚期肝癌的治疗策略不断创新，除了传统的手术、介入治疗和系统治疗外，新型免疫治疗和细胞治疗为患者提供了新的希望。以下是几种新型治疗方法的最新进展。
VG161是一种基于Ⅰ型单纯疱疹病毒（HSV-1）构建的新型抗肿瘤免疫增强型溶瘤病毒。2024 ASCO年会报告的VG161在既往接受过包括ICI在内的二线治疗失败的肝癌患者中的临床数据[49]，显示了VG161在晚期肝癌患者中的良好疗效和耐受性。VG161目前已通过国家药品监督管理局药品审评中心的评审，并正式纳入突破性治疗药物名单，成为首个获批用于治疗经标准治疗失败的晚期肝癌的溶瘤病毒产品。
C-CAR031是一种新型GPC3靶向CAR-T疗法[50]，正在进行用于晚期肝癌患者的Ⅰ期临床研究。截至目前的结果表明，C-CAR031细胞治疗在晚期肝细胞癌患者中展现出了良好的抗肿瘤活性，并且安全性较好，为后续的研究和临床应用提供了希望。
近年来，围手术期治疗和转化治疗的迅速发展为肝癌患者带来了新的生存希望。然而，肝癌的治疗方法仍然复杂多样，不同分期患者的治疗模式各异，且治疗方案的选择依赖于多个学科的协作。从免疫单药治疗到靶向治疗与免疫治疗联合局部治疗，肝癌的综合治疗理念愈加多样化。尽管取得了一些显著进展，仍然存在许多亟待解决的问题，包括：如何准确界定新辅助、辅助和转化治疗的适用人群；如何为不同患者选择最合适的治疗策略；治疗停止的时机与方案调整的原则；治疗疗效的预测方法；手术切除的必要性与时机；以及术后进一步治疗方案的制定等。靶免时代的到来以及新技术和治疗手段的不断革新为肝癌治疗带来了新的希望。但要改善患者的长期生存预后，仍需开展更多的临床和基础研究，探索更有效、安全且可及的肝癌围手术期及转化治疗模式。
作者 | 中山大学肿瘤防治中心 王骏成 陈敏山
整理 | 中国医学论坛报社 黄琳琳
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