近年来，随着临床研究的持续推动，乳腺癌治疗领域经历了革命性的进展，尤为重要的是20世纪末乳腺癌分子分型的发现。围绕不同分子亚型所开展的一系列研究，也逐步引领乳腺癌治疗步入了精准医疗的新时代。

免疫治疗

三阴性乳腺癌

KEYNOTE-522研究是一项随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，探索帕博利珠单抗用于初诊、初治、高风险、早期TNBC患者的新辅助和辅助治疗。第一次期中分析报道显示，相较于标准化疗，新辅助帕博利珠单抗联合化疗在pCR率方面明显获益，增加了13.6%。中位随访39.1个月，第四次期中分析显示，新辅助帕博利珠单抗联合化疗序贯帕博利珠单抗辅助治疗，使EFS事件的风险显著降低了37%，明显提高生存获益。2024年ESMO大会公布了KEYNOTE-522研究的最终生存分析结果。结果显示，截至2024年3月22日，中位随访75.1个月。新辅助化疗联合帕博利珠单抗组5年OS率达86.6%，显著优于安慰剂组的81.7%。亚组分析显示无论PD-L1 CPS≥1或<1，帕博利珠单抗的OS率均优于安慰剂组。

基于该研究，《CSCO乳腺癌诊疗指南》和《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》都将帕博利珠单抗纳入新辅助治疗方案中。细微差别在于《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》中帕博利珠单抗适用于PD-L1 CPS≥20的患者，《CSCO乳腺癌诊疗指南》专家组认为无需根据PD-L1 CPS来决定是否在新辅助治疗当中采用免疫治疗。

2024SABCS复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队汇报了CamRelief研究，其成果同步于2024年12月13日在《美国医学会杂志》（JAMA）上发表。该研究是一项全国多中心、随机双盲、Ⅲ期临床试验，纳入了441例高复发风险早期或局部晚期TNBC患者，按1:1比例随机分为卡瑞利珠单抗＋化疗组和安慰剂＋化疗组。结果显示，中位随访14.4个月，卡瑞利珠单抗+化疗组pCR率较安慰剂组提高12.2%。尽管EFS数据还不成熟但曲线展现出分开趋势。

但是，也有多项研究证实PD-L1抑制剂无法改善mTNBC患者的远期复发。NSABP B-59研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，评估了在紫杉烷与卡铂序贯的NAC方案中添加阿替利珠单抗，并使用阿替利珠单抗辅助治疗II/III期TNBC，患者完成1年治疗后的有效性和安全性。结果提示阿替利珠单抗新辅助-辅助治疗，EFS数值上提升，但未达统计学差异。

HR+/HER2-早期乳腺癌

CheckMate 7FL研究和KEYNOTE-756研究开启了HR+/HER2-乳腺癌免疫治疗的新时代。CheckMate 7FL研究是一项前瞻性、III期、随机、多中心、双盲试验，旨在评估纳武利尤单抗联合新辅助化疗和辅助内分泌治疗在高危ER+、HER2-原发性乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究纳入分期为T1c-2 N1-2或T3-4 N0-2，2级（ER 1%~10%）或3级（ER≥1%）新诊断乳腺癌患者。按1:1随机分配接受纳武利尤单抗联合新辅助化疗或新辅助化疗+安慰剂治疗。KEYNOTE-756研究旨在评估新辅助帕博利珠单抗或安慰剂联合化疗及其后续辅助帕博利珠单抗或安慰剂联合内分泌治疗对早期高风险ER+/HER2-乳腺癌患者的治疗影响。患者按1:1随机分配，接受新辅助帕博利珠单抗或安慰剂。分层因素包括地区（东欧、中国或其他）、肿瘤PD-L1状态（CPS≥1对CPS<1）、淋巴结受累情况（阳性对阴性）、ER（≥10%对<10%）和蒽环类给药周期（Q3W对Q2W）。

两项研究具有相似的研究设计，提示新辅助免疫治疗可显著提高pCR，尤其在淋巴结阳性、CPS评分较高、ER低表达的人群中显得非常难能可贵，但pCR能否转化为EFS获益尚不明确。

内分泌治疗

CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗中的探索

monarchE是首个在HR+/HER2-高复发风险早期乳腺癌辅助治疗中获得阳性结果的临床研究，首次证明了CDK4/6抑制剂辅助治疗价值。该研究聚焦HR+/HER2-高复发风险早期乳腺癌患者，探索了阿贝西利联合内分泌治疗在辅助治疗的临床价值（其中高复发风险定义为病理阳性腋窝淋巴结(ALN)≥4个，或阳性腋窝淋巴结数为1~3个且至少具有以下一种高风险特征：原发肿瘤≥5 cm；肿瘤组织学分级3级；Ki-67≥20%）。结果显示，接受阿贝西利联合内分泌治疗的患者5年iDFS率绝对获益达到7.6%，iDFS事件风险显著降低32%；5年DRFS率绝对获益达6.7%，DRFS事件的风险降低32.5%。在monarchE研究OS期的第三次期中分析中，与单用内分泌治疗相比，阿贝西利联合内分泌治疗组死亡和远处转移人数更少。

值得注意的是，阿贝西利常引发胃肠道副作用，且发生率较高，导致部分患者因腹泻等不良反应而中断治疗。本研究分析了采用三种不同相对剂量强度（全剂量150毫克BID、减量至100毫克BID及50毫克BID）的患者亚组。结果显示，这三组人群在持续用药两年后，四年iDFS率基本一致。提示在临床实践中，对于无法耐受150毫克BID剂量的患者，可适当调整剂量，以确保其完成两年的辅助强化治疗周期，从而获得治疗益处，而非停药。此外，有约9%中国患者参与本研究，其亚组获益与ITT人群一致。并且，多项亚组分析结果证实无论ER/PR/Ki-67表达水平，内在分子亚型、基因组改变、BRCA突变如何，阿贝西利获益一致。基于以上信息，monarchE研究也率先发起HR+辅助治疗指南变更。

NATALEE研究在2024ESMO年会更新了4年随访结果，62.8%的患者完成了为期3年的治疗。更新结果显示，与单独内分泌治疗组相比，瑞波西利联合内分泌治疗组的iDFS期获益更优，4年iDFS率的绝对获益率为4.9%，且所有亚组均观察到一致的获益趋势，其中，N0亚组患者经过瑞波西利治疗后获得的iDFS率可提高5.1%。4年iDFS绝对获益达到4.9%，降低28.5%复发风险，亚组获益一致，大多数iDFS事件为远处转移。不同组织学分级和淋巴结状态亚组的iDFS获益随时间增加。DDFS数据持续改善，OS数据尚不成熟。基于此，2024年9月17日，FDA批准瑞波西利联合AI用于Ⅱ-Ⅲ期早期高危乳腺癌辅助治疗适应证；2024年10月，NCCN BC V5更新，加入瑞波西利推荐；2024CSCO指南加入瑞波西利推荐。

CDK4/6抑制剂尚未解决的问题

抗HER2治疗

FDChina研究是皮下曲帕双靶和静脉曲帕双靶头对头比较的新辅助治疗Ⅲ期临床研究，结果显示，曲帕双靶第7周期期间血清药物谷浓度几何平均数下限均超过预先指定的非劣效性界值，皮下注射组tpCR率和疗效均与IV组相当，且与既往曲帕双靶相关研究结果一致。帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+透明质酸酶三合一固定剂量的皮下注射制剂可作为中国乳腺癌患者输注更快速，更便利，侵入性更小的治疗选择。

HER2+乳腺癌降阶梯治疗的探索

精准治疗的探索

对于早期乳腺癌，有合适的预测标志物吗？

2024SABCS会议汇报了KEYNOTE-522研究中探索性生物标志物分析的最新研究成果，主要探索通过对肿瘤组织和匹配的血液样本进行全外显子组测序来评估肿瘤突变负荷（TMB）、乳腺癌易感基因（BRCA）和同源重组缺陷（HRD），同时，通过对肿瘤组织样本进行RNA测序分析来评估其他生物标志物。结果显示，几种生物标志物（包括TcellinfGEP）对pCR和/或EFS具有积极的预测意义，但不能预测帕博利珠单抗的治疗获益。

TILS作为TNBC的预后因素

BELLINI研究是基于肿瘤浸润淋巴细胞的TNBC新辅助免疫治疗研究。2024ESMO年会公布的数据显示，对于TILs高表达的TNBC患者而言，短疗程新辅助双免联合治疗取得了非常好的疗效，不良反应发生率也较低，但有待进一步探索。TILs是否可以作为预测指标是值得思考的问题。

ctDNA检测在monarchE高危HR+/HER2-N+早期乳腺癌中的预后效用

在富集iDFS事件的monarchE研究的患者亚组中，与持续ctDNA阳性的患者相比，治疗期间ctDNA清除的患者iDFS事件风险较低；ctDNA从阳性转为阴性的患者iDFS率也相对更高。期待后续探索是否可利用ctDNA识别早期复发风险，并作为后续辅助强化治疗人群筛选的指标。

审阅丨江苏省人民医院 殷咏梅教授

编辑丨中国医学论坛报 桂晶晶

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