作者：东部战区总医院 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所 张志宏 王金泉 刘志红

患者，女性，64岁，因“四肢乏力4年，浮肿1周”入院。

4年前，患者无明显诱因四肢活动时乏力，休息可缓解，未引起重视及就诊。1周前，患者出现双下肢浮肿，伴尿泡沫多。2015年10月至我科门诊，查尿蛋白3+，血白蛋白28.2g/L，血钾2.7mmol/L，血钠131mmol/L，血肌酐（Scr）正常，拟“肾病综合征、低钾血症”收入院。

患者既往无高血压、糖尿病病史，无利尿剂用药史，个人史、家族史均无特殊。

血压 98/70 mmHg，身 高 145 cm，体 重 33.5 kg， BMI 15.9 kg/m2 。全身浅表 淋巴结未及肿大，心肺听诊 无异常，肝脾肋下未及，移动 性浊音（-），踝周轻度浮肿。

尿液

蛋白定量3.54g/24h，尿沉渣红细胞计数5.0万/ml（多形型），白细胞0~1/HP、管型（-），尿糖（-），尿视黄醇结合蛋白（RBP）11.1mg/L，胱抑素C0.89mg/L，禁饮13h尿渗量554mOsm/（kg·H₂O）。

一次性尿液生化 钠133.9mmol/L，钾48.4mmol/L，钙0.98mmol/L，肌酐4839μmol/L，氯116mmol/L。

24h尿液生化 钠121mmol/24h，钾119mmol/24h，钙2.3mmol/24h，氯186mmol/24h，滤过钾排泄分数（FEK%）31.1%，跨肾小管钾离子梯度（TTKG）9.05，滤过氯排泄分数（FECl%）2.1%。

血液

血常规及血生化 血红蛋白121g/L，白细胞5.9×10⁹/L，血小板216×10⁹/L，白蛋白24.2g/L，球蛋白26.2g/L，尿素氮6.17mmol/L，血肌酐（Scr）83.9μmol/L。

总胆固醇6.40mmol/L，甘油三酯2.38mmol/L；钾2.7mmol/L，钠131mmol/L，镁0.6mmol/L，钙1.94mmol/L，磷0.82mmol/L，氯92.3mmol/L；二氧化碳总量（TCO2）29.8mmol/L；空腹血糖（FBS）5.86mmol/L，糖化血红蛋白5.7%。

动脉血气分析 pH7.49，碳酸氢根32.4mmol/L，二氧化碳分压33.1mmHg。

免疫学 外周血淋巴细胞亚群CD4+429个/μl，CD8+201个/μl，血清免疫球蛋白、抗磷脂酶A2受体抗体、抗核抗体谱与补体均未见异常。血清单克隆游离轻链κ46.9mg/L，λ25.9mg/L，免疫固定电泳图谱κIgG深染，但无条带聚集。

其他 乙肝二对半、甲状腺功能、甲状腺相关抗体、甲胎蛋白、癌胚抗原、糖链抗原CA19-9、CA125、CA15-3、CA24-2均未见异常。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS） 卧位：血浆肾素64.41pg/ml，血浆肾素活性5.63ng/（ml·h），血管紧张素Ⅱ195.24pg/ml，醛固酮266.46pg/ml，醛固酮/血浆肾素4.13（正常参考值＜25）；立位：血浆肾素268.53pg/ml，血浆肾素活性13.44ng/ml.h，血管紧张素Ⅱ317.00pg/ml，醛固酮357.92pg/ml，醛固酮/血浆肾素1.33（正常参考值＜25）。

光镜 42个肾小球中1个球性废弃，余肾小球节段外周襻足细胞胞浆少。系膜区增宽不明显，毛细血管襻开放好，1处球旁器可疑肥大（图1和图2）。

肾小管间质病变轻，灶性肾小管上皮细胞刷状缘脱落，偶见小管上皮细胞等立方空泡变性。偶见小管萎缩、基膜增厚，管腔内见蛋白管型。间质散在单个核细胞浸润，并小灶性分布，动脉未见病变。

免疫荧光 肾小球系膜区、毛细血管襻、球门区血管、管间毛细血管、间质血管、肾小管基膜未见免疫复合物和补体沉积。κ、λ轻链染色阴性。

电镜（EM） 肾小球足细胞病变明显，足突融合50%～60%，少量微绒毛化。肾小球系膜区略增宽，系膜区未见电子致密物沉积。肾小球毛细血管襻开放好，基膜内皮下、上皮侧未见电子致密物沉积（图3）。

图1 肾小球毛细血管襻开放好，系膜区增宽不明显（Masson三色，×400）

图2 肾小球旁器疑似肥大（Masson三色，×400）

图3 肾小球足细胞足突融合，系膜区未见电子致密物沉积（EM）

患者诊断为:①足细胞病；②失盐性肾小管疾病（SLTs）。

治疗 予泼尼松30mg/d、螺内酯120mg/d、氯化钾缓释片2.0g/d、门冬酸钾镁0.84g/d。每周复查血电解质。6周后复诊，患者乏力症状缓解，尿蛋白定量0.43g/24h，血白蛋白33.2g/L，血钾4.15mmol/L、血镁1.23mmol/L，肾功能稳定，激素逐渐减量，随访观察。

诊疗分析 本例患者临床特点为：①老年女性，起病隐匿；②肾脏损害表现为肾病综合征、低钾低镁血症、代谢性碱中毒，尿钾正常，尿钙减少；③甲状腺功能、抗体、抗核抗体谱和肿瘤标记物未见异常；④激素及补钾治疗有效。考虑诊断为以下诊断。

1.足细胞病成人肾病综合征需要鉴别的病理类型主要是膜性肾病与足细胞病。前者发病年龄多为40岁以上，血清抗磷脂酶A2受体抗体阳性具有重要提示价值，肾活检免疫病理特征为IgG沿肾小球基底膜（GBM）呈弥漫细颗粒状沉积。足细胞病是根据肾脏病理形态学特征命名的一组疾病，临床上亦表现为肾病综合征。微小病变肾病和局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）是其中的典型代表。本例患者肾活检病理示免疫荧光阴性，光镜下肾小球病变轻微，电镜下肾小球足突广泛融合、脱落，GBM厚度和结构正常，符合足细胞病诊断。

2.SLTs患者无呕吐、腹泻或利尿剂使用史，表现为低钾、低镁血症与代谢性碱中毒。RASS检查提示高肾素活性和高醛固酮血症；尿钾正常，尿钙、尿氯减少。肾活检组织未见典型球旁器肥大。基因筛查示COL4A5基因突变伴UMOD基因突变，而SLC12A1、KCNJ1、CLCNKB、BSND和SLC12A3基因均未见异常，结合其他家系成员基因筛查结果（患者及子女基因筛查结果见表），最后诊断为SLTs。

表 患者及子女突变基因筛查

足细胞病罕见合并SLTs。遗传性SLTs以低钾、代谢性碱中毒、肾性失盐、高肾素、醛固酮血症和正常血压为特点。发病机制是由于编码肾小管上离子转运蛋白或通道蛋白的基因突变，导致相应离子转运障碍所致。遗传性SLTs以吉特曼综合征（GS）和巴特综合征（BS）相对多见，与GS发病相关的基因为SLC12A3，与BS发病相关的基因为SLC12A1、KCNJ1、CLCNKB和BSND。

临床上对于GS、BS和类Gitelman综合征的鉴别诊断较为困难，口服氢氯噻嗪试验（HCT试验）有助于对三者进行鉴别诊断。HCT试验方法为：患者禁食12h后进行水化（饮水10ml/kg）并持续卧床4h，水化后30min给予HCT50mg（儿童1mg/kg）顿服，之后每30min收集一次尿液共6次，分别于第1h与第4h采集静脉血，计算服用HCT后最高FECl%与基础FECl%的差值。结果判定标准为：GS患者HCT试验反应往往迟钝（即FECl%差值＜2.3%），而BS及类Gitelman综合征患者一般不出现这一现象。HCT试验虽然有助于鉴别3种疾病，但是操作程序繁琐，对于严重低钾患者进行水化和利尿处置时需要格外慎重。

一般认为病理上见肾小球旁器肥大提示GS诊断，但也有报道基因筛查确诊的GS病例可以不伴肾小球旁器肥大。SLTs确诊需要确定突变基因。本例患者基因筛查发现COL4A5基因突变（823C>G）伴UMOD基因突变（1653G>C），而SLC12A1、KCNJ1、CLCNKB、BSND和SLC12A3基因均未见异常，不支持BS或GS诊断。

本例患者COL4A5基因发生单个碱基错义突变，编码的第275号氨基酸由精氨酸（Arg）变为甘氨酸（Gly）。已知COL4A5基因突变与X连锁显性遗传型奥尔波特综合征（AS）有关。典型AS以肾小球性血尿为主要临床表现，肾活检病理电镜下GBM广泛增厚伴致密层分层撕裂为其特征性病变，应用特异性的抗IV型胶原不同α链的抗体进行免疫荧光检查，GBMα3与α5链节段缺失。本例患者缺乏肾病家族史和血尿现病史，眼耳检查无异常，肾组织IV型胶原染色与电镜超微结构均未观察到AS的典型表现，故不支持AS的诊断。不过，新近发现COL4A5基因与成人FSGS病变之间存在某种关联，采用新一代靶向测序技术对来自76个家庭的81名FSGS病变成人患者进行IV型胶原相关基因筛查，结果在来自6个家庭的8名成员中检测出合并COL4A3~5基因突变。本例患者UMOD基因也发生单个碱基错义突变，编码的第551号氨基酸由谷氨酰胺（Gln）变为组氨酸（His）。UMOD基因定位于16p.12.3，正常情况下调控髓襻升支粗段小管上皮细胞编码Tamm-Horsfall蛋白。现已明确，UMOD基因突变与常染色体显性遗传小管间质性肾病-尿调节素型（ADTKD-UMOD）发病有关，UMOD基因错义突变可导致折叠错误的蛋白前体在内质网积聚，也可干扰Na+-K+-2Cl共转运体向腔面膜转移，从而引起该段小管电解质重吸收和肾小管浓缩功能障碍，继而导致近端小管电解质与尿酸重吸收反馈性增加。患者典型临床表现为高尿酸血症、痛风和肾功能不全，肾活检病理提示间质纤维化、小管萎缩，常规免疫荧光检查阴性，以特异性抗UMOD抗体染色在小管升支粗段上皮细胞可见折叠错误的Tamm-Horsfall蛋白积聚。本例患者实验室检查肾功能基本正常，无高尿酸血症，无肾脏病家族史，光镜下肾组织间质无明显纤维化，故不支持ADTKD-UMOD的诊断。

既往观点认为，SLTs不会累及肾小球，与肾小球源性蛋白尿无关。然而，从肾脏组织病理中已经观察到足细胞病变可与GS共存，涉及到FSGS及C1q肾病。在SLC12A3基因敲除的小鼠模型中，也观察到了GBM出现节段性增厚。

笔者所在医院未获得患者父母的遗传信息，因此无法准确把握患者基因突变的遗传背景。患者子女的血液和尿液化验结果均未见异常，但是其子X染色体COL4A5基因存在错义突变，子女UMOD基因均存在杂合突变，需要对其进行随访观察。

来源：《中国医学论坛报》2018年12月20日 A4~A5