青岛大学附属医院吴力群教授：从2007年的索拉非尼到2017年的瑞戈非尼，拜耳肿瘤15年来始终陪伴中国肝癌领域发展。当下这个时代，创新药物的发展更为迅速，多种靶向药物、免疫药物纷至沓来。如何更好地发挥这些药物的作用、如何更加规范地进行肝癌诊疗将成为我们要面临的全新议题。在樊嘉院士的主导和推动之下，《原发性肝癌诊疗指南》等指导性文件的发布，为我国肝癌规范化发展贡献了巨大的力量。最后，在今天的会议中，我们也将讨论当前肝癌领域的最新研究和热点话题，希望大家能畅所欲言，共谋发展。

肝癌是全球常见的恶性肿瘤，在中国的发病率占世界之首。中国人口只占全球1/5，但中国肝癌发病率和死亡率都超过全球半数以上，肝癌防治形势非常严峻。

尤其需要关注的是，中国肝癌患者在癌症发病原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现与分期、治疗策略以及疾病预后等方面都表现出与欧美国家患者的显著不同，具有高度的异质性，也正因为如此，需要高度重视我国肝癌的防治工作。

在具体的临床实践中，虽然我国肝癌发病率极高，但观察到早期的诊断率却很低。大部分新确诊的肝癌患者已为晚期，而此类患者如果不经系统治疗，总的生存时间可能仅有3个月到6个月。当然，分析该情况背后的原因会有很多，例如肝癌的隐匿性往往较强，病情不容易被早期发现；我国很多地区仍缺乏早诊早治的观点等。

因此，未来我们需要进一步推动肝癌的早诊早治宣传、普及的工作，从源头上改善我国肝癌高发病率、高死亡率的这一现状。

多手段综合治疗肝癌，为患者带来全程、全方位的疾病管理

随着近年来肝癌领域当中外科手术、介入治疗、放疗、化疗、靶向治疗以及免疫治疗等各治疗手段和技术的不断发展，肝癌患者的生存时间已经得到较大延长。

同时，在我国肝癌治疗领域专家学者的共同努力之下，积极地开展多学科协作（MDT），一改既往“单打独斗”的局面，开展有计划、合理的肝癌综合治疗策略，并提出全程、全方位、个体化的肝癌诊疗管理策略，促进了我国肝癌诊疗水平进一步提高。

肝癌治疗的全程管理策略是指从患者最初就诊开始，根据患者一般身体情况、肝脏疾病具体情况、肿瘤生物学特征等信息，随后制定长期、完整的治疗方案，并针对患者对肿瘤治疗的反应和体能状况变化等不断修订、完善其治疗方案。

合理利用靶向药物，使其在全程管理当中发挥重要作用

对于早中期肝癌患者来讲，临床实践中发现肿瘤结节数目≥4个的肝癌患者，手术时病灶周围出现微血管侵犯（MVI）的比例显著高于早期肝癌患者，如果此类患者术后不给予分子靶向药物索拉非尼进行干预，则复发风险较高。此类患者亦是经导管动脉化学栓塞（TACE）的对象，但介入治疗后肿瘤血管的再生长或也会导致复发，因此临床上一直认为在这个时期应该进行靶向治疗进行干预。基于如上原因，我国《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》中将索拉非尼推荐的使用时机提前至Ⅱb期，以期进一步降低患者复发转移风险。

而对于晚期肝癌患者，已经明确索拉非尼是首个，也是其问世后十年时间当中唯一获得成功的肝癌靶向治疗药物。

此外，目前已经确立介入治疗等局部治疗手段在中晚期肝癌治疗中的地位，那么随之而来的探索和追求的目标则是如何更好地提高肝癌介入治疗的疗效。分子靶向治疗药物的出现为这个问题带来了新的希望。目前国内外专家积极探索和研究的重点和热点即是如何把介入治疗和靶向治疗有机地结合起来，在探索TACE联合靶向药物索拉非尼治疗肝癌的过程中，注重选择适合的患者开展治疗，以达到进一步提高治疗疗效的目标。

同时，这十几年发展历程当中，通过在实践中采用包括对基础肝脏疾病治疗、适应证选择及药物不良反应有效管理等肝癌全程管理的有效手段，使得索拉非尼治疗肝癌的疗效较既往有了更大的提升。自2012 年起的前瞻性随机对照研究逐步显示，采用索拉非尼治疗的肝癌患者中位生存期已达到了10.5 个月甚至更长，这充分验证了全程管理在肝癌综合治疗、特别是索拉非尼的应用当中发挥了非常重要的作用。

瑞戈非尼上市进一步完善了肝癌的全程管理理念

对于晚期肝癌来说，终将面对索拉非尼一线治疗失败的情况。此时，瑞戈非尼表现出的良好疗效以及快速上市，有效地填补了肝癌系统治疗中二线治疗的空白。

有力的循证研究已经证实，瑞戈非尼序贯索拉非尼治疗可以使晚期肝癌患者的中位生存时间达到26 个月，上述序贯疗法可谓突破性的进展，是一项鼓舞人心的进步。这对肝癌全程管理的完善也是非常有帮助的。

既往我们认为肝癌分子靶向治疗的疗效差强人意，但是事实证明通过序贯治疗、合理应用二线靶向药物，可以使晚期肝癌患者的中位生存期达到两年以上。

相信未来随着肝癌靶向药物使用经验的积累、对肿瘤生物学特征监测手段的不断丰富和对患者生活质量改善的重视，将会使肝癌全程管理更加完善，肝癌患者的生存期和预后都会有较大的改善和提高。

我们期待未来有更多、更好的药物能够获得良好的循证证据、尽快上市，进一步丰富肝癌全程管理的手段，最终造福于广大肝癌患者。

我国是HCC大国，每年HCC的新发病例数与死亡病例数均占全球数据的50%，而HCC亦是我国癌症相关死亡排名仅次于肺癌的第二大恶性肿瘤。HCC是异质性最强的肿瘤之一，其发生机制涉及多个信号传导通路的异常。因此，单独阻断EGFR、c-MET等信号通路的单靶点分子靶向药物治疗晚期HCC的临床研究多以失败告终。

SHARP和Oriental两大研究显示，使用多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）索拉非尼能够显著延长不可手术的晚期HCC患者的总生存期（OS）。作为首个改善HCC患者OS的全身治疗药物，索拉非尼于2007年分别在欧洲、美国获批用于晚期HCC的治疗，开启了HCC靶向治疗新篇章，亦开创了HCC系统治疗的新纪元，推动其进入了全程管理新时代。

今年ASCO HCC领域靶向治疗继续领跑，三项口头报告中就有两项聚焦晚期HCC的靶向治疗，另外一项为双免疫疗法在晚期HCC的治疗探索。

纵观本届ASCO HCC领域的研究进展，主要集中在HCC的早期诊断、晚期HCC的治疗以及生物标志物的探寻三方面。早期HCC诊断中，愈发强调液体活检cfDNA、甲基化DNA等技术的临床应用；晚期HCC的治疗方面，靶向单药治疗、免疫治疗、靶向联合免疫治疗、靶向联合经动脉化疗栓塞术（TACE）等开展了诸多临床探索，其中，各类新型药物多为I期安全性和早期人体试验的初步尝试；在强调精准治疗的今天，如何利用ctDNA等生物标志物实现个体化的精准治疗也是一大研究热点。

正如前文所述，靶向治疗继续领跑前沿进展，而多靶点TKI担负着肝癌规范化治疗的中坚力量。TKI可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）与血小板衍生生长因子（PDGF）受体，继而抑制肿瘤新生血管的形成及通过抑制RAF/MEK/ERK信号转导通路抑制肿瘤的生长。多年来，大量循证医学证据证实了TKI在晚期HCC治疗中不可或缺的地位。单药治疗方面，索拉非尼一线治疗晚期HCC的多项全球Ⅲ期临床研究显示，其OS获益持续升高，最新公布的CHECKMATE-459研究中，索拉非尼组中位OS已达到14.7个月。RESORCE研究发现，瑞戈非尼可显著延长既往接受过索拉非尼治疗的HCC患者OS，中位OS达10.6个月；而一线索拉非尼序贯二线瑞戈非尼治疗的中位OS更是长达26个月。更重要的是，该序贯治疗方案的OS获益也已得到真实世界数据的一致性验证。

因此，索拉非尼已成为国内外多个指南推荐的标准一线治疗方案，瑞戈非尼为标准二线治疗方案，而索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗方案亦得到了多个指南的一致推荐。目前，索拉非尼和瑞戈非尼均已纳入我国医保药品目录，在保障治疗效果的同时，减轻了患者的经济负担，为更多患者带来了临床获益。

今年的ASCO，以索拉非尼和瑞戈非尼为代表的TKI类药物也带来了多项研究成果，如索拉非尼作为伴微血管侵犯的肝细胞癌根治性术后辅助治疗，国际性队列研究探讨年龄对索拉非尼治疗的肝细胞癌患者临床结局的影响，IGF-Child-Turcotte-Pugh评分作为索拉非尼治疗Child-Pugh A级晚期肝细胞癌患者预后的预测因子，mVI阳性肝细胞癌中lncRNA相关的ceRNA调控网络对索拉非尼敏感性的影响等。

更值得关注的是索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗不可切除肝细胞癌患者：观察性REFINE研究的中期分析结果。研究计划纳入1000例不可切除HCC患者，截止2019年11月11日，共498例患者接受瑞戈非尼治疗，并完成了评估，其中，97%（n=482）的患者先前接受过索拉非尼治疗，81%（n=403）的患者使用瑞戈非尼作为二线治疗。亚组分析中观察到中位OS长于RESORCE研究中的OS，但研究删失的患者比例较高。在整体人群和索拉非尼不耐受患者中，最常见的治疗相关不良反应与RESORCE研究相似。

联合治疗方面，研究显示瑞戈非尼可以通过多重机制调节肿瘤免疫，既可以抑制VEGF受体解除调节性T细胞（Treg）的免疫抑制作用，也可以抑制集落刺激因子-1（CSF-1）受体解除肿瘤微环境的免疫抑制作用，有望成为免疫治疗的最佳搭档。

目前，肝癌领域免疫联合靶向治疗的多项临床研究正在积极开展，今年ASCO年会上报道了新型髓系分化剂MTL-CEBPA与索拉非尼联合用于晚期肝细胞癌（HCC）患者的Ib期剂量递增和队列扩展研究，索拉非尼联合特瑞普利单抗治疗不可切除肝细胞癌合并门静脉癌栓的探索性研究，瑞戈非尼联合milciclib治疗肝移植后肝细胞癌复发患者的安全性和临床活性等研究，有望为晚期HCC治疗带来新的希望。

未来，随着分子生物学的深入，更多潜在联合治疗模式将不断探索，介入治疗+靶向治疗+免疫治疗的综合治疗方案或许可以为晚期肝癌患者的治疗带来更进一步的突破。（本文由吴力群教授审校）