糖皮质激素治疗的有效性

在最早期的多项研究中, 对COPD急性加重患者给予糖皮质激素治疗, 是否能有效改善患者呼吸困难症状、1s用力呼气量 ( FEV₁) 等的结论并不一致。但之后进一步研究发现, 这些研究存在一定的缺陷, 比如:缺乏随机分类、安慰剂对照、单盲或双盲、缺乏明确的研究终点等。

随着更多的研究出现, 目前公认的是糖皮质激素用于COPD急性加重期治疗, 能有效改善患者呼吸困难症状、减少治疗失败率、改善通气和氧合 (提高FEV₁和PaO₂) 、缩短住院时间。但死亡率无改善, 同时可能出现不良事件概率增加 (如:高血糖、失眠、食欲增加、体重增加、高血压恶化、继发感染等) 。

在一项对COPD急性加重患者的研究中, 使用口服激素与口服安慰剂进行对比。研究将患者随机分为2组, 一组接受口服激素疗程9 d的治疗 (口服激素组) , 另一组接受口服安慰剂疗程9 d的治疗 (安慰剂组) 。2组均同时接受β受体激动剂、抗生素等治疗。经过统计学分析发现: (1) 口服激素组:患者通气状况 (FEV₁) 和氧合状况 (Pa O₂) 得到提高, 二氧化碳分压 (PCO₂) 无改善, 无治疗失败; (2) 安慰剂组:治疗失败率高达57%。

而另一项研究结论提出, 与安慰剂对比, 激素用于COPD急性加重期治疗减少了46%的治疗失败率(治疗失败是指COPD病情恶化, 需要调整治疗方案或者机械通气) 。

其他两项研究结果也提示, 虽然激素使用组与安慰剂组比较, 继发感染的概率无统计学意义, 但激素治疗组继发感染的比例明显高于安慰剂对照组。激素治疗组对比安慰剂组, 出现失眠、食欲增加、体重增加、高血糖等不良事件概率增加。

所以, 总结以上研究得出, 激素治疗COPD激素加重期是有效的, 可以减少治疗失败率、改善患者症状、改善氧合、缩短住院时间等, 但同样会带来副作用。

糖皮质激素给药途径的选择

在临床工作中收治COPD急性加重期的患者时, 是优先采取口服激素治疗, 还是静脉激素治疗并无定论。

目前COPD治疗指南推荐使用的是口服泼尼松30 mg~40 mg/d, 7~10 d疗程后减量停药, 也可以先静脉给予甲泼尼松龙40 mg, 一次/d, 3~5 d后改为口服。

然而口服激素比静脉激素使用存在的优势有: 

(1) 有良好的生物利用度 (通常生物利用度>85%) 

(2) 口服激素比静脉激素更加廉价, 更易于管理

(3) 在多项对比研究中发现, 针对COPD急性加重期的治疗过程中, 口服激素与静脉激素使用相比较, 对患者住院时间的缩短、改善患者肺功能、改善氧和状态、减少COPD急性加重等无统计学差异。

在一项单中心、双盲、随机对照研究中, 治疗分为2组:第一组采取口服泼尼松60 mg/d, 疗程5 d;第二组采取静脉给予同等量激素, 疗程5 d。2组患者治疗5 d后均改为30 mg/d口服激素。结果发现口服激素与静脉激素安全性相似, 均能改善临床结果。

 (4) 有研究发现, 静脉激素治疗较口服激素治疗, 更易出现高血糖、高血压恶化等不良事件。

但需要注意的是, 部分研究在选择研究对象时, 排除了COPD急性加重期的较严重的患者 (比如:需要机械通气的患者、短时间治疗失败病情恶化的患者、观察30 d内死亡患者等) 。

有一项研究对比了口服激素与静脉激素的治疗效果, 发现口服治疗组出现了患者病情恶化, 甚至出现需气管插管和机械通气, 而在静脉治疗组中未出现。在最新的一项研究中, 对比了中-重度COPD采取口服及静脉的治疗效果, 结果显示重度COPD患者使用静脉激素可能更加合适。

总结以上研究, 口服激素与静脉激素治疗均对COPD急性加重期患者有临床改善效果, 但静脉激素治疗会增加不良事件的发生概率。口服激素治疗着重推荐于一般的住院COPD急性加重患者, 较严重的患者 (如:入住ICU) 使用静脉激素治疗可能更合适。

糖皮质激素使用剂量的选择

在既往很多随机对照临床试验中, 虽然比较了不同激素剂量之间的疗效, 但是选取的激素剂量跨度很大, 从等量泼尼松30 mg/d到625 mg/d, 仍然没有明确指出何种剂量更合适。

有研究发现对于COPD急性加重期患者的治疗疗效, 并不是随着激素治疗剂量的增加而增加, 反而是不良事件的发生率上升。

一项荟萃研究通过分析大量相关文献, 把使用等量泼尼松30 mg~80 mg/d为低剂量组;而使用剂量大于80 mg/d为高剂量组。通过统计分析发现, 高剂量组对比低剂量组, 在治疗失败率、改善通气、高血糖出现率中没有明显的统计学差异。而高剂量组出现神经系统紊乱的风险增高, 住院时间较低剂量组延长。

因此, 该文献推荐低剂量组 (等量泼尼松30 mg~80 mg/d) 作为COPD急性加重期患者初始治疗剂量。但是, 这些研究都是基于不同的肺功能、不同COPD分级、不同并发症等的COPD急性加重期患者。针对不同基线的患者, 研究的结果也有可能不同。所以, 目前仍然没有何种激素初始剂量治疗COPD急性加重期患者更合适的定论。

糖皮质激素用药疗程的确定

激素使用时间越长, 所带来的副作用越大, 比如骨质疏松、股骨头坏死、高血糖、肌肉无力、失眠、免疫力低下等。激素治疗COPD急性加重期, 到底使用多长时间最合适尚无定论。目前COPD指南推荐的是7~10 d。那更短的使用时间对COPD急性加重患者有什么影响尚不明确。

在一项平行、单盲、单中心的研究中, 采用静脉使用甲泼尼龙治疗3 d的COPD加重期患者 (3 d治疗组) 与相同剂量药物逐步减量使用超过10 d的患者 (10 d对照组) 进行对比, 结果发现两组患者在PaO₂和FEV1方面均有改善, 但无明显差异;两组在高血糖发生率和复发率无明显差异;10 d实验组患者有异常的精神症状出现。

另外一项研究提到, 所有纳入试验的COPD急性加重期患者在使用静脉激素1 d后, 分为2组：观察组采取口服激素治疗5 d (n=155) , 对照组口服激素治疗14 d (n=156) 。两组共同接受支气管扩张剂和7 d广谱抗生素等治疗。观察两组患者6、15、30、90、180 d的情况。试验结果提示在病情恶化率、机械通气率、FEV₁改善、高血糖出现、高血压恶化、对呼吸困难症状的改善、生活质量的提高方面两组均无统计学差异。

一项近期的荟萃分析研究, 对比了COPD急性加重期患者短期疗程 (3~7 d) 与长期疗程 (10~15 d) , 结果发现在改善通气功能、氧合状态、复发率、治疗失败等方面无统计学差异, 提示短期疗程一样有效, 且比长期疗程更安全。

从以上情况可以看出, 较短激素使用时间仍然可以达到疗效, 同时带来的副作用更小。但目前相关研究仍然较少, 纳入研究的患者严重程度不同, 关于激素使用的最佳疗程尚没有一致结论。

COPD急性加重期使用激素治疗作用是肯定的, 可以改善患者通气功能, 改善患者氧合状态, 改善患者呼吸困难症状, 减少住院时间, 减少急性加重复发率 (30 d内) 。同时口服激素治疗, 更易于管理, 价格更低, 也有很好的生物利用度, 治疗一般COPD急性加重期患者, 效果和静脉激素相当, 并且能够减少不良事件的发生率。而静脉激素治疗作为一种费用较高的治疗手段, 更加适合于重度COPD急性加重期患者 (比如:入住ICU患者) 。关于使用激素的剂量, 不同的研究差别很大, 但多数研究显示较低剂量可达到与较大剂量相近的效果, 且副作用更少。虽缺乏更多的大型研究, 但很多证据表明, 激素使用时间可以优先选择7~10 d的短期治疗。我们期待更多的试验, 筛选出针对COPD急性加重期激素最低的使用剂量和最优的持续时间。

来源：中华肺部疾病杂志（电子版）2018年6月，第11卷第3期 作者重庆市第四人民医院 王洪群 王兴胜