【精准为先】抗凝药物的优化选择策略

抗凝药物的使用是抗凝治疗的关键环节，其选择需要基于药物特征、循证依据、患者的个体化情况等进行多维平衡。

常用抗血栓药物种类繁多，根据作用不同可分成 3 类：1）抗凝药物：抑制凝血过程；2）抗血小板药物：抑制血小板聚集；3）纤溶药物：通过诱导纤维蛋白降解使已经形成的血栓溶解。按照抗凝机制可分为直接因子抑制剂和间接因子抑制剂，常用血栓药物作用机制及药代动力学特征汇总如下：

不同抗凝药物在VTE预防和治疗中的剂量推荐有所不同。例如，同为FXa抑制剂，艾多沙班预防剂量为60 mg每日1次口服；治疗剂量为30～60 mg每日1次口服。阿哌沙班预防剂量为5～10 mg每日2次口服；治疗剂量为2.5～5 mg每日2次口服。利伐沙班预防剂量为15 mg每日2次口服；治疗剂量为10～20 mg每日1次口服，并且因其口服吸收快、不需监测 INR、受食物影响小等优点，已经越来越多地用于临床抗凝治疗。

在个体化治疗原则指导下，特殊人群的抗凝药物选择尤为关键。对于抗凝血酶缺陷患者，普通肝素或低分子量肝素可能效果不佳，可选择阿加曲班或利伐沙班等新型口服抗凝药（NOACs）；蛋白C和蛋白S缺陷患者应避免华法林等香豆类抗凝剂作为初始抗凝治疗，因可引起血栓倾向加重、皮肤坏死；对于同时存在出血风险或围手术期预防的患者，阿加曲班等半衰期短的抗凝药物更为适宜；抗磷脂综合征的患者则更倾向于选择华法林；孕妇推荐使用低分子肝素或磺达肝癸钠，以确保母婴安全。

抗凝治疗方案的标准化使用是确保治疗效果的关键。当前常见的三种抗凝治疗方案为重叠方案（ LMWH/VKA、UFH/VKA）、转换方案（LMWH至依度沙班（RE-COVER）、LMWH 至达比加群（HOKUSAl））及口服单药治疗（ 阿哌沙班（1周负荷）（AMPLIFY） 、利伐沙班（3周负荷剂量）（EINSTEIN））。需注意的是，在多种抗凝方案下，应对肝肾功能不佳、高龄、儿童、孕妇等特殊患者进行抗凝监测。虽然近年来，新NOACs因其无需常规监测、不受食物影响且并发症较少的特点，在临床上的应用日益增多，但需要注意的是，对于急诊手术、严重出血或是血栓事件等特殊情况下，仍需进行相应监测。

此外，为了达到临床治疗的最佳效果并确保用药的安全有效，在抗凝治疗过程中需进行相应的评估和监测。如华法林作为经典的抗凝药物，广泛地应用于VTE的预防和治疗，但由于其疗效不稳定，在不同个体间华法林的剂量－效应关系差异很大，并易受遗传和环境因素的影响，药代动力学和药效学不易稳定。因此，用药期间应规范监测凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）。

【平衡之道】抗凝特殊情况的精准处理

抗凝治疗过程中出现VET加重或抗凝预防过程中VET复发，应考虑以下因素：评估VTE是否确实加重或复发；非血栓栓塞（如癌栓、细菌等栓子）；确认患者用药的依从性；发生肝素诱导的血小板减少症（正在使用肝素或低分子量肝素）；用药种类是否合适（如抗凝血酶缺陷症使用低分子量肝素效果不佳）；用药方案是否合适（如标准剂量利伐沙班需随餐口服）；药物相互作用降低抗凝药物浓度；慢性腹泻导致脱水以及影响口服药物吸收；存在附加的易栓症因素因而高凝状态较重此时可考虑增加用药剂量（如低分子量肝素每次增加1/4至1/3剂量）或更换抗凝药物（如直接口服抗凝药物替换为华法林）^[4]。

抗凝治疗是把双刃剑,对于所有的抗凝药物,在使用抗血栓药物过程中，准确判断出血的严重程度有助于临床医师制定针对抗血栓药物相关出血的治疗方案。经评估判定抗血栓药物导致患者处于高出血风险或已经发生严重出血，在患者无禁忌证的前提下，可采取逆转治疗。

针对达比加群导致的出血，推荐如下处理流程：1）停用达比加群；2）评估最后1次给药时间、剂量及肾功能，若发病前距离最后1次给药超过了3~5个半衰期，则不推荐使用逆转药物；3）推荐优先选择特异性拮抗剂进行逆转，即给予依达赛珠单抗5 g静脉注射；如果没有特异性拮抗剂，且服药时间在2 h以内，可考虑给予活性炭；4）对于清除缓慢或清除不完全等特殊情况（如肾功能障碍或肾衰竭），可行血液透析。

针对其他种类的直接凝血酶抑制剂如比伐卢定、阿加曲班等所致出血，还可尝试PCC、活化凝血酶原复合物（aPCCs）及醋酸去氨加压素（DDAVP）等进行逆转。

对于直接Ⅹa因子抑制剂过量导致的出血，推荐按照以下流程处理：1）应首先停止用药。2）评估最后1次给药时间、剂量及肾功能。如果在口服直接Ⅹa因子抑制剂2 h内，可考虑口服活性炭，标准成人初始剂量为50~100 g，然后每1、2或4小时使用1次，每次12.5 g/h。3）使用四因子PCC 25~50 U/kg静脉注射，如果四因子PCC不可用或患者对肝素过敏和（或）在过去12个月有肝素相关血小板减少症，可使用三因子PCC静脉注射（50 U/kg）。4）使用rhFⅦa静脉注射，剂量为20~120 μg/kg。5）对阿哌沙班及利伐沙班导致的危及生命的出血，可使用直接Ⅹa因子特异性抑制剂Andexanet alfa。

【科学决策】抗凝时程的合理规划

抗凝时程的规划是抗凝治疗策略中的重要一环。一旦确诊为VTE，如果没有抗凝禁忌，应尽早启动抗凝治疗^[5]。关于抗凝时长，多数指南认为抗凝疗程至少为3个月，3个月以后的抗凝治疗称为延展期抗凝治疗。

抗凝时长选择基本原则为：首先根据血栓危险因素评估，如一过性危险因素已解除，可短期抗凝，如血栓危险因素持续存在，则需根据情况延长抗凝，部分患者如肿瘤、瘫痪等情况，因血栓风险终身存在，可考虑终身抗凝，部分特发性血栓、无明显诱因复发血栓、易栓症等患者，也可考虑终身抗凝。当然抗凝何时终止要根据危险因素是否祛除、评估血栓复发风险、抗凝出血风险、抗凝治疗耐受性以及患者自身意愿进行多方权衡后制定抗凝时程。

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