作者：复旦大学附属华山医院神经内科

黄钰媛 郁金泰

2021年是痴呆领域希望与挑战并存的一年。疫情的全球化蔓延对老年人群与痴呆患者的健康管理与科学研究产生不利影响。但总的来说，阿尔茨海默病（AD）研究领域仍然取得了一定的发展^[1]。

一、AD治疗与药物研发领域进展

2021年6月，Aducanumab 成为第一个通过美国食品和药物管理局（FDA）加速程序获批的针对β淀粉样蛋白疾病修饰疗法的AD新药，开创了基于生物标志物反应批准疾病修饰疗法用于治疗AD的先河。虽然，该药因缺少明确的认知获益而饱受争议，但该药的批准一定程度上为AD等多种神经系统退行性疾病调修药物的研发带来动力。

Donanemab是一种靶向N3pG的修饰β淀粉样蛋白斑块的在研抗体药物。Donanemab的一项2期临床试验（TRAILBLAZER-ALZ）纳入257 名患有早期阿尔茨海默病的参与者，随机分配到每 4 周静脉注射一次Donanemab或安慰剂，疗程持续约 1.5 年。与安慰剂相比，Donanemab明显降低了脑淀粉样蛋白 β沉积（Florbetapir PET），并使阿尔茨海默病综合评定量表（iADRS）的评分下降减少了 25% 至 30%，但在痴呆严重程度、认知和功能能力等其他临床相关的次要结果都未能显示差异^[2]。

以β淀粉样蛋白为靶点的疗法备受关注的同时，针对tau蛋白的疗法也取得了一定进展。AADvac1是一种旨在靶向 AD 病理性 tau 的活性肽疫苗（EudraCT 2015-000630-30）。ADAMANT 2期研究评估了AADvac1 在轻度AD患者中的安全性、耐受性、免疫原性、临床疗效和生物标志物反应。AADvac1安全且耐受性良好，超过 98% 的接种人群引发了抗体反应。与安慰剂组相比，治疗组观察到脑脊液（CSF）磷酸化苏氨酸位点 217 （p-tau217） 水平减少，然而未发现认知结局疗效的差异（CDR-BX）。 

AD药物的研发管线不仅专注于Aβ和tau蛋白，而是针对多样的创新靶点。基于TOMMORROW研究结果显示，与安慰剂相比，吡格列酮（一种用于治疗 2 型糖尿病的胰岛素增敏剂）并没有延迟轻度认知障碍的发生，治疗组和安慰剂组之间的认知或功能变化与基线相比也没有差异^[3] 。通过血管紧张素转化酶 (ACE) 抑制或血管紧张素受体阻断 (ARB) 调节肾素-血管紧张素系统是 SPRINT 中常用的高血压治疗方法^[4]，一些研究支持降压可能有利于减少认知障碍的发生。一项随机双盲试验（RADAR） ，评估了 100 mg氯沙坦（与安慰剂相比）对临床诊断为轻度至中度AD患者的大脑结构和认知的影响，其中约一半在入组时患有高血压，经过12 个月的治疗期，氯沙坦耐受性良好，氯沙坦与收缩压和舒张压的显著降低有关，然而，不能有效改善脑萎缩率与认知结局 ^[5]。 

载脂蛋白 E（APOE） 遗传变异已被证明可以改变阿尔茨海默病的风险。一项研究调查了 APOE3-Val236Glu（APOE3-Jacksonville）变体，该变体对AD痴呆具有保护作用，与不溶性 APOE和AD 病理减少有关，可减少APOE聚集并增强脂质化，减少小鼠淀粉样蛋白沉积和斑块相关毒性，对 APOE 靶向疗法的设计具有重要意义。另一项针对阿尔茨海默病中神经元 APOE 表达水平和选择性神经元易损性的研究，通过消除过度神经元过度表达的APOE，确定了 APOE 表达水平、神经元 MHC-I 表达水平、tau 病理和神经变性之间的因果关系，提示存在连接神经元APOE表达到 MHC-I 表达，以及随后的tau 病理和神经变性的作用机制^[6]。神经胶质细胞在 AD 病理生理学中的作用仍然不明确。IL-3 是一种多功能细胞因子，与炎症和自身免疫疾病有关，IL-3 水平与 AD 的风险和严重程度相关。研究提示IL-3 可能是星形胶质细胞-小胶质细胞作用的关键介质和 AD 治疗干预的节点^[7]。

二、AD生物标志物领域研究进展

过去5年来，许多研究关注血液AD 生物标志物的检测。受益于超灵敏检测方法的发展，基于血液的生物标志物用于AD的诊断和预后已接近临床应用。血液中淀粉样蛋白和磷酸化 tau 蛋白的浓度与 CSF 中的相应浓度以及淀粉样蛋白PET或tau PET相关，其他基于血液的神经变性生物标志物，如神经丝轻链（NFL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP），也为疾病进展和监测治疗效果提供了极为潜力的研究数据。

在来自瑞典 BioFINDER-2 研究的队列， CSF中 p-tau217 与淀粉样蛋白 β 和 tau PET 的相关性强于其他p-tau 变体，并且可准确地将阿尔茨海默病痴呆与其他痴呆区分开来^[8]。血浆 p-tau217 和 p-tau181 在区分阿尔茨海默病痴呆与其他神经退行性疾病方面显示了出色的诊断性能^[9]。一项研究从美国和加拿大近20个临床中心纳入了593例患者，包括75例已被诊断阿尔茨海默病综合征（AD、logopenic变异原发性进行性失语或后皮质萎缩），274例额颞叶变性（FTLD）综合征（皮质基底节综合征、进行性核上性麻痹、行为变异性额颞叶痴呆、非流利性失语或语义性痴呆），99例轻度认知障碍，14例路易体痴呆症，13例创伤性脑病综合征，以及118例认知未受损的对照个体。分析表明，血浆p-tau217和p-tau181水平高度相关。与认知未受损的对照组相比，AD的p-tau217和p-tau181水平均增加。在区分AD和正常对照，AD和FTLD上，p-tau217优于p-tau181，并且p-tau217 是β淀粉样蛋白PET 阳性更强的预测指标。

华山认知团队2021年研究成果小结

华山认知团队在2021年围绕AD领域的预防、生物标志物、与治疗靶点等方面开展了一系列研究，以下做简要总结。

在AD的预防研究方面，控制血压，与保持良好的生活方式有助于预防AD。郁金泰教授携手青岛市立医院谭兰教授团队，历时5年，通过阿尔茨海默病生物标记和生活方式（Chinese Alzheimer's Biomarker and Lifestyle study，CABLE study）研究队列揭示多种不同血压特征与认知损伤以及AD病理变化的影响。研究发现血压和认知及AD病理之间的关系存在显著的年龄特异性：中年时期的高血压显著增加认知损伤风险，而这一作用在老年时期则并不明显。相反，老年时期血压过低似乎对认知及大脑更不利。而高脉压差（收缩压-舒张压）无论是在中年人群还是老年人群中均显著增加认知损伤风险。AD核心的tau蛋白病理改变可能是血压影响认知损伤的关键环节，其作用程度可高达30%。研究结果对血压的管理及老年痴呆的预防同样具有重要意义：针对认知损伤高风险人群的血压管理不能单纯以降低血压为目标，更应该综合考虑多方面的血压特征，例如脉压差和血压变异性。在未来的治疗中针对不同人群采用个体化、综合性血压调控方案是有必要的^[10]。另一项基于1108名认知功能正常老年人的研究结果显示^[11]，相对健康的生活方式，包括不吸烟、适度或不饮酒、社交以及日常体育锻炼，可显著影响CSF中AD的生物学标志物水平。该研究为通过生活方式干预对AD早期预防提供了新的依据。

在生物标志物研究方面，血浆p-tau181可较好识别认知障碍患者，血浆p-tau181水平的变化可以追踪AD进展。赵倩华教授与丁玎教授团队基于新型数字免疫分析技术，检测在中国人群中 AD 血浆生物标志物诊断性能。研究结果提示在所有血液生物标志物中，相比较于Aβ42、Aβ40、Aβ42/Aβ40、总tau，血浆p-tau181具有识别认知障碍患者的最大潜力^[12]。郁金泰教授团队发现血浆p-tau181水平随着AD病情进展不断升高，并与AD的生化、影像、认知指标均显著相关。血浆 p-tau181 的纵向分析表明其作为一种无创生物标志物在追踪阿尔茨海默病疾病进展中具有巨大的前景和价值^[13]。

在病理机制研究方面，基于多组学临床研究发现AD药物治疗新靶点。郁金泰教授团队综合运用基因组学、转录组学和蛋白质组学等新型多组学整合研究策略和多种机器学习方法，在大脑和血清标本双组织中，进行了系统的探索，研究发掘出了ACE等7个基因可以在转录和表达水平上不同程度地调控老年痴呆的发生，有望作为老年痴呆的药物治疗靶点^[14]。

充满机遇与挑战的2022年已经到来，我们对新一年AD相关认知障碍领域的研究发展充满希冀，我们期待着有效的AD治疗药物的出现，造福患者与家属；我们期待着与各位同道一齐继续推动AD血浆生物标志物从实验室走向临床应用；我们期待着AD预防与治疗管理的进一步落地；我们期待着疫情结束，世界重启，你我携手奋进，一切重新开始。

参考文献：

1. Kantarci, K., 2021 marks a new era for Alzheimer's therapeutics. Lancet Neurol, 2022. 21(1): p. 3-4.

2. Mintun, M.A., et al., Donanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med, 2021. 384(18): p. 1691-1704.

3. Burns, D.K., et al., Safety and efficacy of pioglitazone for the delay of cognitive impairment in people at risk of Alzheimer's disease (TOMMORROW): a prognostic biomarker study and a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol, 2021. 20(7): p. 537-547.

4. Lewis, C.E., et al., Final Report of a Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med, 2021. 384(20): p. 1921-1930.

5. Kehoe, P.G., et al., Safety and efficacy of losartan for the reduction of brain atrophy in clinically diagnosed Alzheimer's disease (the RADAR trial): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol, 2021. 20(11): p. 895-906.

6. Zalocusky, K.A., et al., Neuronal ApoE upregulates MHC-I expression to drive selective neurodegeneration in Alzheimer's disease. Nat Neurosci, 2021. 24(6): p. 786-798.

7. McAlpine, C.S., et al., Astrocytic interleukin-3 programs microglia and limits Alzheimer's disease. Nature, 2021. 595(7869): p. 701-706.

8. Leuzy, A., et al., Comparing the Clinical Utility and Diagnostic Performance of CSF P-Tau181, P-Tau217, and P-Tau231 Assays. Neurology, 2021. 97(17): p. e1681-e1694.

9. Thijssen, E.H., et al., Plasma phosphorylated tau 217 and phosphorylated tau 181 as biomarkers in Alzheimer's disease and frontotemporal lobar degeneration: a retrospective diagnostic performance study. Lancet Neurol, 2021. 20(9): p. 739-752.

10. Hu, H., et al., Tau pathologies mediate the association of blood pressure with cognitive impairment in adults without dementia: The CABLE study. Alzheimers Dement, 2021.

11. Hou, X.H., et al., Associations of healthy lifestyles with cerebrospinal fluid biomarkers of Alzheimer's disease pathology in cognitively intact older adults: the CABLE study. Alzheimers Res Ther, 2021. 13(1): p. 81.

12. Wu, X., et al., Development of a Plasma Biomarker Diagnostic Model Incorporating Ultrasensitive Digital Immunoassay as a Screening Strategy for Alzheimer Disease in a Chinese Population. Clin Chem, 2021. 67(12): p. 1628-1639.

13. Chen, S.D., et al., Longitudinal plasma phosphorylated tau 181 tracks disease progression in Alzheimer's disease. Transl Psychiatry, 2021. 11(1): p. 356.

14. Ou, Y.N., et al., Identification of novel drug targets for Alzheimer's disease by integrating genetics and proteomes from brain and blood. Mol Psychiatry, 2021.