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抗体偶联药物（ADC）作为近年来肿瘤治疗领域的创新突破，备受瞩目。其在联合治疗策略方面的不断探索，有望为肿瘤患者带来全新的治疗选择。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，ADC药物的最新研究成果陆续公布，尤其是ADC联合治疗方案的深入研究，有望进一步提升患者临床获益。其中，我国中山大学肿瘤防治中心张力教授团队牵头的OptiTROP-Lung01研究初步结果在转移性非小细胞肺癌（NSCLC）专场由方文峰教授进行了口头汇报，不仅展现了中国在肿瘤治疗领域的创新能力和科研实力，更向国际社会传递了中国对全球肿瘤治疗研发的积极贡献，为全球肿瘤研究领域注入了新的活力。为深入分享这一领域的最新进展，本报特别邀请山东省肿瘤医院王哲海教授，就芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）药物及其研究成果进行详细解读和深入剖析。旨在进一步推动肿瘤治疗领域的发展，取得更大突破，为患者带来更多治愈的希望，最终实现从“舒适医疗到疾病治愈”这一伟大目标。
专家简历
王哲海 教授
山东第一医科大学附属肿瘤医院
主任医师
中国初级医疗保健基金会基层肿瘤防治专委会主任委员
中国临床肿瘤学会常务理事
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全专家委员会副主任委员
中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员
山东抗癌协会常务理事
山东省癌症中心副主任
山东省抗癌协会肺癌分会主任委员
药物结构的精妙设计，成就临床实践的不凡疗效
ADC是一类由单克隆抗体和有效载荷经连接子连接组成的抗体偶联药物，具有靶向杀伤肿瘤细胞的作用1。与一般单克隆抗体及传统化疗药物相比，ADC可实现精准靶向，对正常细胞损伤较少，降低传统化疗药物常见的高毒副作用2。
人滋养层细胞表面抗原-2（TROP2）位于细胞表面，能与抗体特异性结合。约80%的NSCLC患者存在TROP2过表达，并与不良预后相关；而在正常组织和细胞中，TROP2几乎不表达或低表达6,7，因此TROP2是抗肿瘤治疗的理想靶点。芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）为靶向TROP2的创新ADC，由具有高亲和力和靶向性的人源化抗TROP2单抗，通过稳定性经过优化的CL2A连接子，在抗体端采用新一代偶联技术（甲磺酰基嘧啶连接头）与抗体不可逆偶联，在毒素端与自研毒素小分子T030（拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）结合。T030含有甲基砜结构，可提高药物在血液循环中的稳定性，确保更多药物到达肿瘤部位，发挥精准抗肿瘤作用，有效平衡疗效和安全性。芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）药物抗体比（DAR）高达7.4，毒素小分子可通过双重裂解机制在肿瘤微环境和肿瘤细胞内释放，并具有旁观者效应，从而起到三重抗肿瘤作用。高亲和力抗体、良好稳定性、高DAR值及三重抗肿瘤作用，成为芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）强效抗肿瘤的基石，为其发挥显著疗效奠定基础。
图1 芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）结构
突破耐药壁垒，应对后线治疗挑战
EGFR-TKI靶向治疗是表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变NSCLC的一线标准治疗，可有效提高患者生存期，但大多数患者在治疗10~20个月后都会产生获得性耐药8。且三代EGFR-TKI耐药机制复杂，后线可选的治疗手段有限，给NSCLC耐药患者后线治疗带来巨大挑战9。此外，对于EGFR野生型NSCLC患者，一线免疫±含铂双药化疗标准治疗进展后，单药化疗多西他赛作为后线标准治疗临床获益有限，后线治疗也存在巨大的未满足需求10。
作为结构独特的新型ADC药物，芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）首先在晚期经治NSCLC患者中进行探索，旨在突破耐药壁垒。KL264-01研究11是一项针对NSCLC等重度经治晚期实体瘤患者开展的多中心、剂量递增/扩展、1/2期临床试验。其中，II期剂量扩展NSCLC队列共纳入43例患者，EGFR野生型和EGFR突变型分别为21例及22例。研究结果显示，中位随访时间17.2个月，芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）单药治疗经治晚期NSCLC患者ORR达43.6%，mDoR为9.3个月，mPFS为7.2个月，mOS达22.6个月。对于EGFR突变耐药患者（63.7%患者至少接受过一次化疗），ORR改善更为显著，高达60.0%，mDoR为8.7个月，mPFS长达11.5个月，mOS为22.7个月。该研究经过长时间的随访证实，芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）在既往经过多线治疗的晚期NSCLC患者中，尤其是在EGFR突变型NSCLC患者中，显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，缓解率高且持久缓解。
图2 KL264-01研究中芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）疗效数据
除了在疗效方面成绩斐然外，芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）的安全性可控。芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）治疗相关不良事件（TRAE）主要为血液学不良事件，最常见的≥3级TRAE为中性粒细胞计数降低、贫血和白细胞计数降低。但大多数血液学毒性发生在治疗的前2个月内，且经粒细胞集落刺激因子或促红细胞生成素治疗后可恢复。无TRAE导致的停药或死亡。此外，芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）未观察到与药物相关的神经病变、眼部毒性或治疗相关间质性肺病/肺炎的发生。
ADC与免疫治疗相联合，双剑合璧创ORR新高
关于ADC药物在NSCLC耐药患者中的疗效探索已锋芒初露，在此基础上，能否将治疗防线前移，从后线到前线，从单药到联合，全面覆盖NSCLC全程管理，进一步改善患者临床获益值得深入思考。前期基础研究显示，ADC联合免疫治疗具有协同机制，可通过Fc端介导免疫效应功能、诱导免疫原性细胞死亡、促进树突状细胞成熟和强化T细胞浸润等发挥协同增效作用。动物实验也显示，ADC在免疫功能正常的动物模型中比在免疫功能缺陷的动物模型中发挥的作用更强，提示ADC具有免疫调节能力12,13。基于此，开展了OptiTROP-Lung01研究14，针对驱动基因阴性晚期NSCLC患者探索芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）联合PD-L1抑制剂KL-A167一线治疗的疗效及安全性。
2024年ASCO年会，OptiTROP-Lung01研究携重磅数据闪亮登场。该研究纳入既往未接受过治疗的驱动基因阴性局部晚期/转移性NSCLC患者，以非随机方式接受芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）5mg/kg Q3W+KL-A167 1200mg Q3W（队列1A）或芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）5mg/kg Q2W+KL-A167 900mg Q2W（队列1B）方案治疗。截至2024年1月2日，1A队列和1B队列分别入组40例及63例患者。两组患者中位年龄均为63岁；ECOG PS评分1分的患者分别为97.5%及85.7%；根据肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）评分，PD-L1表达为1%、1%~49%和≥50%的患者比例分别为30.0%/33.3%、32.5%/30.2%和37.5%/36.5%。
队列1A中位随访时间14.0个月，ORR为48.6%，DCR为94.6%，mPFS为15.4个月（6.7，NE），6个月PFS率为69.2%。队列1B中位随访时间6.9个月，ORR高达77.6%，DCR为100%，mPFS未达到（8.4，NE），6个月PFS率为84.6%。
图3 1A及1B队列生存数据
1B队列(Q2W方案)的亚组分析结果显示，鳞状及非鳞状NSCLC患者ORR分别为84.0%和72.5%；PD-L1表达(TPS评分)为1%、1%~49%和>50%的患者ORR分别为63.2%、81.3%及87.0%。
注：*包括已确认或尚未确认缓解。ORR基于有疗效评估的患者计算（定义为在研究期间进行过至少1次扫描）
图4 1B队列亚组分析生存数据
在1A/1B队列中，最常见的≥3级TRAEs为中性粒细胞降低、白细胞降低、贫血及皮疹。因TRAEs导致任何一种药物停止治疗的比例分别为2.5%和3.2%，1B队列中有1例患者因超敏反应导致芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）治疗终止，但并无治疗相关死亡。
图5 总体安全性数据
OptiTROP-Lung01研究初步结果显示，芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）联合KL-A167在初治晚期NSCLC患者中显示出令人鼓舞的疗效，且安全性可控。芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）联合KL-A167打破了同类TROP2 ADC药物联合方案治疗晚期NSCLC的ORR记录[15-16]，展现出更为有效的抗肿瘤活性，Q2W给药方案ORR高达77.6%；进一步的亚组分析显示，无论患者病理类型、PD-L1表达如何，芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）联合KL-A167均显示出一致获益。其中对于PD-L1表达阳性的患者来说，治疗效果尤为突出，ORR突破80%，且所有可评估患者均显示肿瘤病灶缩小。此次公布的OptiTROP-Lung01研究初步结果，为ADC联合免疫治疗提供了更有力的数据支持，有望为驱动基因阴性晚期NSCLC长生存获益带来更多治疗选择。
基于芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）联合免疫治疗PD-L1阳性人群ORR突破80%的良好表现，刚刚启动一项III期研究（NCT06448312），对芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）联合帕博利珠单抗与帕博利珠单抗单药治疗PD-L1阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效进行比较。此外，还有两项探索芦康沙妥珠单抗（SKB264/sac-TMT）联合免疫一线治疗驱动基因阴性局部晚期/转移性NSCLC患者疗效与安全性的III期研究（NCT06170788、NCT06422143），目前也都在积极推进中，后续研究结果值得期待。希望未来更多关于ADC联合治疗方案及研究数据涌现，为从早期到晚期、从驱动基因阴性到驱动基因阳性的NSCLC患者带来更全面的治愈希望。
参考文献：
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