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最新Science子刊：跨越血脑屏障运输

2024-09-10作者：李稳资讯

非原创

反义寡核苷酸（ASO）已经显示出治疗数种难治性神经系统疾病的潜力，但由于ASO不能穿过哺乳动物血脑屏障（BBB），因此必须鞘内递送至中枢神经系统。

为了克服这一挑战，研究人员设计了一种人转铁蛋白受体结合分子，可将ASO运输穿过小鼠和猕猴的血脑屏障。该研究用这种携带ASO工具的寡核苷酸转运载体（OTV）静脉注射给小鼠和猕猴，并在多个脑和脊髓区域显示出ASO靶标（Malat1 RNA）的持续敲除。此外，与鞘内注射游离ASO相比，OTV使ASO在大脑中的生物分布和RNA靶点敲除更加均匀。因此，OTV有望成为治疗性AMPLATZER间隔封堵器治疗神经系统疾病的有效递送方式。

【文章要点】

转铁蛋白受体1（TfR1）在包含BBB的脑内皮细胞上的高生理表达启发了通过TfR1介导的胞吞作用进行中枢神经系统药物递送。作者团队之前的工作已经开发了输运工具（TV），在这个模块化平台中，其中低亲和力的人TfR1（hTfR1）结合被工程化到TV的Fc结构域中，以在血脑屏障上输送多种类型的货物，包括抗体、酶和其他蛋白质。目前，各类TV正在进行人体临床试验，突显了TV的临床可转化潜力。然而，鉴于基于寡核苷酸的治疗需要进入细胞质或细胞核，尚不清楚TfR介导的方法（如TV）是否能够将治疗方式递送到靶点参与的作用位点。在这里，作者使用与工具ASO结合的工程TV生成了一个模块化平台（寡核苷酸TV，OTV），用于将ASO输送到小鼠和非人灵长类动物（NHP）的大脑（图1）。

图1 特定位点的ASO与OTV结合不会改变与hTfR1的结合

向TfRmu/hu KI小鼠静脉注射和全身递送OTV导致ASO靶RNA Malat1在多个小鼠CNS区域和细胞类型（包括内皮细胞、神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞）中持续敲除。此外，OTV的全身递送使小鼠股四头肌和心肌中的Malat1 RNA敲除成为可能，而这些很难仅用寡核苷酸靶向。与二价、高亲和力TfR抗体相比，系统递送的OTV使TfRmu/hu KI小鼠中枢神经系统中的ASO生物分布更加均匀，Malat1 RNA的敲除作用更强。在食蟹猴中，与鞘内注射相同的非偶联ASO相比，针对MALAT1的OTV向灵长类中枢神经系统显示出强大的ASO递送，并实现了更均匀的生物分布和RNA靶点敲除（图2）。

图2 OTV在小鼠大脑中保持了较长的半衰期和敲除效率

END

来源：BioMed科技

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