获得性再生障碍性贫血（AA）是一种主要由免疫介导的骨髓衰竭性疾病。抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）和环孢素（CsA）联合或CsA单药的免疫抑制治疗（IST）是AA患者的一线药物治疗选择。

IST治疗失败的难治性/复发的AA患者，很多仍无条件实施移植治疗，目前采用血小板生成素受体激动剂艾曲泊帕（EPAG）单药治疗总有效率（ORR）可以达到35%～60%。然而，很少有研究报道EPAG+IST对难治性/复发性AA患者的疗效，尤其是与EPAG单药的比较。

北京协和医院进行的这一项单中心、前瞻性、2∶1随机对照研究，比较了艾曲泊帕联合他克莫司（EPAG+FK506）与EPAG单药治疗难治性/复发性AA患者的疗效、安全性、克隆演变和生存。考虑到他克莫司对于纳入的CsA难治性患者可能具有优势，且副反应较小，采用他克莫司作为免疫抑制剂。

研究共纳入了114例患者，其中EPAG+FK506组76例，EPAG单药组38例。84.2%为NSAA，15.8%为SAA患者。51.8%对既往IST治疗无效，其余为复发患者。两组患者NSAA/SAA比率，既往CsA/ATG+CsA治疗比率，距既往IST治疗时间，病人基线评估包括实验室检查，PNH克隆和细胞遗传学特征均无统计学差异。

中位随访18个月（6-24个月），EPAG+FK506组和EPAG单药组3个月ORR分别为38.2%对31.6%（P=0.490），6个月ORR分别为61.8%对39.5%（P=0.024），12个月ORR分别为64.5%对47.1%（P=0.097），至末次随访，ORR分别为60.5%对34.2%（P=0.008）。两组各个时间点评估CRR均无统计学差异（图1）。

▲图1：EPAG+FK506组和EPAG单药组AA患者的反应率

两组EPAG治疗中位时间分别为12（6-24）个月对10（6-24）个月（P=0.434)，3个月时两组EPAG剂量分别为100（25-150）mg/d对100（50-150）mg/d（P=0.552)，6个月时分别为75（25-150）mg/d对100（50-150）mg/d（P=0.161)。

两组EPAG暴露总剂量分别为26.5（11.9-56.9）g对27.0（13.5-56.9）g（P=0.559）。两组起效时间分别为3 (1-12) 个月对3 (1-8)个月（P=0.763) 。多因素分析未发现影响ORR的独立预测因素。

EPAG+FK506组和EPAG单药组不良反应发生率相似。EPAG+FK506组最常见的不良事件包括消化不良（11.8%）、肌酐升高（3.9%）和瘙痒（3.9%）；EPAG单药治疗组最常见的不良事件包括消化不良（10.6%）、ALT升高（5.3%）和瘙痒（2.6%）。AEs均为CTCAE分为1-2级。

随访期间，EPAG+FK506组有3例（3.9%）患者死亡，其中2例为粒缺相关的肺部感染，1例患者原因不明。三例患者疗效均为NR，在停止治疗后中位5个月（1-6）死亡。EPAG单药组1例NR患者（2.6%）停药3个月死于不明原因。两组累积总生存率无统计学意义（P=0.635）。两组间的无复发生存（RFS）无差异（P=0.101）（图2）。多因素分析未发现影响复发率的独立预测因素。

▲图2  EPAG+FK506和EPAG单药组的累计总生存（OS）和累计无复发生存（RFS）曲线

EPAG+FK506组和EPAG单药组各有3例（3.9%）对1例（2.6%）患者发生恶性克隆演变（P=1.000）。EPAG+FK506组1例NSAA患者12个月时出现-7，1例SAA患者13个月时出现+8但未进展至MDS，1例SAA13个月进展为MDS-低原始细胞型。EPAG单药治疗组1例SAA患者24个月出现t (10,11) (p12; q21)但未进展为MDS。EPAG+FK506组和EPAG单药组各有3例（3.9%）对1例（2.6%）发生PNH克隆演变。

不同年龄亚组（< 60岁或≥60岁）事后分析显示，< 60岁患者6个月/末次随访的ORR在EPAG+FK506组显著高于EPAG单药组(61.7%对6.0%，P=0.030；61.7%对32.0%，P=0.013)（图3），在该亚组中，EPAG+FK506组观察到RFS的明显获益（P=0.048）（图4）。

▲图3  不同年龄亚组患者的反应率。(A)<60岁的患者；(B)≥60岁的患者

▲图4  不同年龄亚组患者的累计无复发生存期（RFS）。(A)<60岁的患者；(B)≥60岁的患者

对复发和难治性患者进行事后亚组分析显示，复发亚组中，EPAG+FK506组6个月/随访期末ORR显著高于EPAG单药组(58.3%对26.3%，P=0.024；58.3%对26.3%，P=0.024)，累积RFS无显著性差异（P=0.422）。难治亚组中，EPAG+FK506组和EPAG单药组的ORR、RFS均无统计学差异。