李焱 教授

胰岛素的发现挽救了众多糖尿病患者的生命，是人类医学史上的一项伟大成就，推动了糖尿病治疗理念的更新，而新型胰岛素制剂的临床应用，能更好地帮助患者控制血糖，有助于延缓并发症的发生和发展，改善糖尿病患者的生活质量。因此，胰岛素制剂这一话题一直是ADA大会关注的重点。胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段，但由于对注射治疗的恐惧感，2型糖尿病（T2DM）患者往往会延迟胰岛素治疗，即使已经开始了胰岛素治疗，由于方案的复杂性和注射次数多等原因，患者也可能因依从性不佳而终止治疗，存在所谓的“治疗惰性”，并最终导致血糖控制不理想，无法阻止或延缓并发症的发生和发展^[1]。因此，如何减少胰岛素注射次数，减轻患者治疗负担，提高患者依从性，成了胰岛素研发的重要方向。

作为依柯胰岛素的第一项3期临床试验，ONWARDS 1是一项为期78周（52周主要研究阶段+26周延长研究阶段）的随机、开放标签、治疗达标、3a期临床试验，纳入了984 例既往未使用过胰岛素治疗的成人T2DM患者，以1:1比例随机化分组，分别接受每周注射一次的依柯胰岛素或每日注射一次的甘精胰岛素U100治疗。目的是验证在既往未使用胰岛素治疗的T2DM患者中，依柯胰岛素对比甘精胰岛素U100的疗效和长期安全性。本研究的主要终点为糖化血红蛋白（HbA_1c）自基线至第52周的降幅，次要研究终点为48-52周的葡萄糖目标范围时间（TIR）、空腹血糖（FPG）自基线至第52周的变化、低血糖发生情况和体重变化，以及第50-52周的平均每周胰岛素用量等。

试验结果显示，经过52周的治疗，依柯胰岛素组患者的HbA_1c水平由基线8.50%降至6.93%，而甘精胰岛素组由基线8.44%降至7.12%，估计治疗差异(ETD)为-0.19%(95% CI:-0.36%,-0.03%) ，确证依柯胰岛素相较于甘精胰岛素U100具有非劣效性（p＜0.001）和优效性（p=0.02）。

图1 ONWARDS 1——HbA_1c水平的变化

其次，第48-52周期间，在由持续葡萄糖监测（CGM）数据计算出的TIR（3.9~10.0mmol/L）方面，依柯胰岛素组显著优于甘精胰岛素组(71.9% vs. 66.9%)，ETD 4.27%(95% CI:1.92%,6.62%,p<0.001)。

图2 ONWARDS 1——持续葡萄糖监测数据统计结果

此外，自基线至第52周，两组患者FPG降幅相似，依柯胰岛素组为-3.35mmol/L，甘精胰岛素U100组为-3.33 mmol/L。两组在每周平均胰岛素剂量（50-52周）和患者体重变化（0-52周）方面无统计学差异。

安全性方面，从基线至第52周，两组2/3级低血糖发生率相似（依柯胰岛素组为0.30事件/暴露患者年，甘精胰岛素U100组为0.16事件/暴露患者年），从基线到第83周（78周治疗期+5周随访期），两组2/3级低血糖发生率均较低，依柯胰岛素组为0.30事件/暴露患者年，甘精胰岛素U100组为0.16事件/暴露患者年。

从治疗达标角度来看，第52周和第78周时，依柯胰岛素组HbA_1c＜7%且无2级和3级低血糖发生的患者比例均高于甘精胰岛素U100组(第52周:52.6% vs. 42.6%;第78周:54.5% vs. 46.4%)，表明依柯胰岛素可助力T2DM患者实现血糖安全达标。

图3 ONWARDS 1——HbA_1c达标的患者比例

作为ONWARDS系列中研究周期最长的3a期临床试验，ONWARDS 1证实了依柯胰岛素相较于甘精胰岛素U100具有更加优效的血糖控制效果，包括HbA_1c降幅和TIR，并可能通过减少患者注射负担提升治疗依从性，从而促进基础胰岛素的起始。

ONWARDS 3研究是一项为期26周的随机、双盲、治疗达标、3a期临床试验，纳入588例既往未接受过胰岛素治疗的成人T2DM患者，将受试者按1:1的比例随机分为依柯胰岛素组和德谷胰岛素组，旨在评估每周一次的依柯胰岛素与每日一次的德谷胰岛素在未使用过胰岛素治疗的T2DM患者中的疗效和安全性。本研究的主要终点为HbA_1c自基线至第26周的降幅。

ONWARDS 3试验结果显示，治疗26周后，依柯胰岛素组与德谷胰岛素组的HbA_1c降幅分别为-1.6%与-1.4%(ETD:-0.2%,95% CI:-0.3%,-0.1%)，确证依柯胰岛素相较于德谷胰岛素具有非劣效性（p＜0.001）和优效性（p=0.002）。

次要终点方面，两组患者从基线到第26周的FPG降幅（p=0.90）、治疗最后2周的平均每周胰岛素剂量（p=0.09）和从基线到第26周的体重变化（p=0.17）均无统计学差异。在安全性方面，两组患者2级或3级低血糖的发生率均很低，均少于1事件/暴露患者年。

表1 ONWARDS 3——关键疗效终点和安全性终点

从血糖达标率上看，第26周时，与德谷胰岛素组相比，依柯胰岛素组HbA_1c＜7%的患者比例更高(56.8% vs. 41.6%)，HbA_1c＜7%且无2级或3级低血糖发生的患者比例也更高(52.1% vs. 39.9%)。上述结果与ONWARDS 1一致，表明依柯胰岛素可助力T2DM患者实现血糖安全达标。

ONWARDS 3研究的试验结果表明，相较于德谷胰岛素，依柯胰岛素在降糖疗效方面颇具优势，具体表现为HbA_1c降幅更大以及HbA_1c安全达标率更高，与ONWARDS 1研究结果一致。

ONWARDS 5研究是一项含有真实世界研究元素的开放标签、随机、3a期临床试验，评价依柯胰岛素联合剂量滴定指导应用软件（指导患者进行自我剂量调整）对比基础胰岛素日制剂的疗效和安全性，纳入的患者具有更好的真实临床环境代表性：使用任何非胰岛素类降糖药物的T2DM患者，年龄≥18岁，HbA_1c>7%，无BMI限制。本研究共计纳入1085例患者，1:1随机化分组，分别接受依柯胰岛素或基础胰岛素日制剂（德谷胰岛素、甘精胰岛素U100、甘精胰岛素U300）治疗，为期52周。主要终点为HbA_1c自基线至第52周的降幅，次要终点包括患者报告结局（PROs）以及低血糖发生率等。

试验结果显示，第52周时，依柯胰岛素组HbA_1c降幅为-1.68%（基线9.0%），大于基础胰岛素日制剂组的-1.31%（基线8.9%），统计学分析证实依柯胰岛素相较于基础胰岛素日制剂具有非劣效性（p＜0.0001）和优效性（p=0.009）。次要终点方面，两组2/3级低血糖发生率无统计学差异（依柯胰岛素组为0.19事件/暴露患者年，基础胰岛素日制剂组为0.14事件/暴露患者年，p=0.52）。从治疗达标角度来看，第52周时，依柯胰岛素组HbA_1c＜7%且无2级或3级低血糖发生的患者比例高于基础胰岛素日制剂组(40.5% vs. 31.6%,p=0.004)，表明依柯胰岛素可助力T2DM患者实现血糖安全达标。治疗的最后2周，依柯胰岛素组的平均每周胰岛素剂量稍高于基础胰岛素日制剂组(227 vs. 185 U，p<0.0001)。PROs分析显示，依柯胰岛素组的患者治疗满意度和依从性高于基础胰岛素日制剂组。

ONWARDS 5试验表明，在更贴近真实的临床实践环境下，既往未使用过胰岛素治疗的成人T2DM患者，应用依柯胰岛素治疗联合剂量滴定指导软件，相较于使用基础胰岛素日制剂，在降低HbA_1c方面具有优效性，并且患者的治疗满意度和依从性更高，且低血糖发生率低。该结果也再次证实依柯胰岛素可作为T2DM患者起始胰岛素治疗的理想选择。