阿奇霉素、多西环素静脉滴注治疗小儿肺炎支原体肺炎临床对比观察

作者：余兴华

  肺炎支原体肺炎（MPP）是5岁及以上儿童最主要的社区获得性肺炎（CAP）是由肺炎支原体（MP）引起的，占儿童社区获得性肺炎的10%～40%^[1-3］。MPP全年均可发生，以秋冬季常见，南方地区可能有夏季高发，流行高峰每3～7年出现1次，2023年为流行大年。阿奇霉素是一种广谱的大环内酯类抗生素，能有效抑制MP，治疗儿童MPP时可快速达到最高血药浓度，半衰期长，稳定性高，抗菌效果较好^[4］，为首选治疗药物^[5］，但随着发病率的升高和大环内酯类抗菌药物的频繁使用，近年来大环内酯类耐药情况日趋严峻，也使得儿童对抗菌药物的选择更具局限性。盐酸多西环素作为一种半合成的四环素类抗生素，被广泛应用于MPP的二线治疗，其作用机制主要是通过与MP核糖体的30S亚基结合，阻断了蛋白质的合成过程，从而有效抑制病原菌的增殖和繁衍^[6］。在2023年期间，儿童支原体感染的病例数量显著增多，且冬季时流感等呼吸道传染病存在交互或并发流行的潜在风险，两者叠加可能削弱药物在治疗支原体感染上的效果。本研究分别采用国产阿奇霉素、进口阿奇霉素、多西环素治疗儿童MMP，对比三种药物治疗此病的临床效果，旨在为临床治疗MMP的合理性与有效性提供用药参考依据。

  选取厦门大学附属中山医院收治的MPP患儿515例。纳入标准：符合《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南（2023年版）》中的MPP相关诊断标准；就诊时仍有持续咳嗽或发热等相关症状；MP抗体测定为阳性；胸部影像学有炎症表现；治疗过程中使用阿奇霉素或多西环素；临床诊疗资料完整。排除标准：存在哮喘、肺结核等慢性呼吸道疾病史，呼吸功能异常的患儿；存在原发性或获得性免疫功能缺陷病史的患儿；合并先天性肺发育异常、肺部恶性肿瘤的患儿；对相关治疗药物过敏或是在治疗过程中因意外中断治疗的患儿。515例MPP患儿分组3组。国产阿奇霉素组61例，男29例、女32例，年龄（5.39±2.19）岁，2023年10月住院；进口阿奇霉素组105例，男56例、女49例，年龄（5.68±2.23）岁，2023年10月住院；多西环素组349例，男173例、女176例，年龄（8.03±2.16）岁，2023年9～12月住院。

  国产阿奇霉素组：采用注射用国产阿奇霉素，0.5g/支，10mg/kg，静滴，每天1次，疗程5～7d，国药准字H20050099；进口阿奇霉素组：采用进口注射用阿奇霉素，0.5g/支，10mg/kg，静滴，每天1次，疗程5～7d，国药准字HJ20130830；多西环素组：采用注射用盐酸多西环素，0.1g/支，2mg/kg，静滴，每12小时一次，疗程10d，国药准字H20080630。

  用药后退热时间、咳嗽缓解时间、肺部啰音消失时间、住院时间：记录用药后退热时间（体温≤37.3℃）、咳嗽缓解时间（病程记录咳嗽好转/缓解）、肺部啰音消失时间（病程记录未闻及明显干湿啰音）、住院时间。全血WBC、CRP及血浆IL-6、LDH检测：①WBC：取外周血1mL，直接上机，采用流式法检测，参考值4.40～11.90×109g/L，参考值范围内判断为病情好转。②CRP：取外周血1mL，直接上机，采用比浊法，参考值0.00～6.00mg/L，参考值范围内判断为病情好转。③IL-6：取外周血2mL，以3000r/min速度离心10min，取血浆，采用电化学发光检测，参考值0.00～7.00pg/mL，参考值范围内判断为病情好转。④LDH：取外周血2mL，以3000r/min速度离心10min，取血浆，采用湿化学法检测，参考值120.0～250.0U/L，参考值范围内判断为病情好转。激素使用率、支气管镜使用率：记录激素（甲泼尼龙）使用情况及是否使用支气管镜。合并感染及不良反应：记录合并感染（甲流、副流感、腺病毒等）及不良反应（皮疹、注射部位疼痛、腹泻等）发生情况。

  采用SPSS26.0统计软件。符合正态分布的计量资料以-x±s表示，组间比较采用Kruskal-WallisH检验；计数资料比较采用χ2检验。

  各组用药后退热时间、咳嗽缓解时间、肺部啰音消失时间、住院时间比较用药后退热时间、咳嗽缓解时间、肺部啰音消失时间、住院时间比较见表1。

  各组全血WBC、CRP及血浆IL-6、LDH水平比较全血WBC、CRP及血浆IL-6、LDH水平比较见表2，由表2可知，3组全血WBC、CRP及血浆IL-6、LDH水平比较无统计学差异（P均>0.05），多西环素组不同时间全血WBC、CRP及血浆IL-6、LDH水平比较无统计学差异（P均>0.05）。

  国产阿奇霉素组、进口阿奇霉素组、多西环素组激素使用率分别为29.50%（18/61）、37.10%（39/105）、27.80%（25/90），3组比较无统计学差异（P均>0.05）；多西环素组2023年9月住院患儿、2023年10月住院患儿、2023年11月住院患儿、2023年12月住院患儿激素使用率分别为20.00%（6/30）、27.80%（25/90）、32.50%（37/114）、41.70%（48/115），各时点比较无统计学差异（P均>0.05）。国产阿奇霉素组、进口阿奇霉素组、多西环素组支气管镜使用率分别为13.11%（8/61）、12.40%（13/105）、18.90%（17/90），3组比较无统计学差异（P均>0.05）；多西环素组2023年9月住院患儿、2023年10月住院患儿、2023年11月住院患儿、2023年12月住院患儿支气管镜使用率分别为23.30%（7/30）、18.90%（17/90）、27.20%（31/114）、41.70%（48/115），2023年10月住院患儿、2023年12月住院患儿比较，P0.05）。多西环素组2023年9月住院患儿、2023年10月住院患儿、2023年11月住院患儿、2023年12月住院患儿合并感染率分别为20.00%（腺病毒4例、EB1例、肠道病毒1例）、13.33%（腺病毒7例、甲流2例、副流感病毒1例、百日咳鲍特菌1例、流感嗜血杆菌1例）、19.30%（肺炎链球菌5例、乙流5例、腺病毒3例、甲流1例、百日咳鲍特菌1例、副流感病毒1例、流感嗜血杆菌1例、疱疹性咽峡炎1例、白色念珠菌感染1例、鼻病毒1例、卡他莫拉1例、新型冠状病毒1例）、32.18%（肺炎链球菌9例、甲流8例、乙流5例、鼻病毒4例、卡他莫拉3例、腺病毒3例、流感嗜血杆菌2例、中间链球菌1例、脑膜炎奈瑟菌1例、肠道病毒1例），2023年10月住院患儿、2023年12月住院患儿比较，P<0.05。国产阿奇霉素组、进口阿奇霉素组、多西环素组不良反应发生率分别为1.64%（腹泻1例）、1.90%（皮疹2例）、8.89%（皮疹2例、注射部位疼痛2例、静脉炎4例），进口阿奇霉素组、多西环素组比较，P<0.05。多西环素组2023年9月住院患儿、2023年10月住院患儿、2023年11月住院患儿、2023年12月住院患儿不良反应发生率分别为10.00%（皮疹2例、注射部位疼痛1例）、8.89%（皮疹2例、注射部位疼痛2例、静脉炎4例）、3.51%（皮疹3例、静脉炎1例）、6.09%（皮疹1例、注射部位疼痛2例、静脉炎4例），各时点比较无统计学差异（P均>0.05）。

  MMP是儿童常见的社区获得性肺炎，多发于秋冬季，其他季节均有散发病例。MP是儿童CAP的主要病原体之一，是一种无细胞壁的原核细胞型微生物，其生物学特性介于细菌和病毒之间。这种微生物的传播途径多样，可通过空气飞沫或与MP携带者直接接触等方式传播^[7］。近年来，MPP的发病率明显增加，但发病机制仍不明确，有研究表明其与MP直接损伤及激发机体的过度免疫炎症反应有关。儿童免疫系统尚未完善，对MP的抵抗力较弱，呼吸道易被支原体侵犯诱发感染^[8］。根据王亚翠等^[9］的研究结果，2016—2019年的住院儿童群体中，MP检出率随着年龄的增长呈上升趋势，学龄前和学龄期儿童的检出率较高，且MP的耐药率持续处于高位水平。而据郑录敏^[10］研究，MP肺炎易在低龄儿童中发病，因为婴幼儿免疫力尚不完善，抵抗力较差，且活动范围相对较小，接触环境相对简单^[11］。两项研究中出现的差异，推测其原因可能在于不同时段以及地域中MP感染的发病率和流行情况的差异^[12］。陈衍教授团队从2021年6月至2023年12月期间，在七个地区收集了236个MP阳性呼吸道样本，并对这些样本进行基于全基因组捕获测序的分子流行病学分析，结果表明23rRNA中大环内酯类耐药相关基因突变率为88.10%^[13］。既往流行病学调查数据认为，MP的流行和爆发可能存在周期性。

  基于支原体的特殊结构，作用于细胞壁的抗生素对其治疗效果欠佳。根据相关指南推荐，抗MP治疗的药物为抑制蛋白合成的大环内酯类抗菌药物、新型四环素类抗菌药物和阻止DNA复制的喹诺酮类药物^[1，14］。因此，对儿童生长发育影响不明显的大环内酯类药物为MPP的首选治疗。近年研究显示，大环内酯类抗生素耐药率仍然较高^[15-16］，这也使得儿童对抗菌药物的选择更具局限性。2011年日本曾建议，如果患儿使用大环内酯类（克拉霉素）48～72h仍发热，则将喹诺酮类抗生素（托舒沙星）或四环素类抗生素（米诺霉素）作为儿童MMP的二线治疗^[17-18］。韩国一篇文章也提到当患者在大环内酯治疗后48～72h仍然发热或胸部X光检查显示病情恶化时，可以考虑使用替代抗生素^[19］。这也为如何降低耐药率及选择合适的抗生素提供了良好的思路，但目前对于幼儿仍没有安全有效的二线治疗方案。许鑫松等^[20］发现，与阿奇霉素相比，多西环素在>8岁儿童的耐药支原体肺炎治疗中临床疗效较好，可以提高治疗有效率，减少甲泼尼龙使用率。意大利一研究也发现，对于MP感染的患者，多西环素疗法比大环内酯疗法更有效^[21］。本研究3组相比，多西环素组啰音持续时间改善方面优于阿奇霉素两组，而咳嗽时间和退热时间，多西环素组长于阿奇霉素组，有统计学差异。有研究表明，混合感染可导致重症难治性支原体肺炎，使患儿发热时间及住院时间延长，全身炎症反应加重，肺内外并发症的发生率增加，以混合EB病毒（44.44%）及肺炎链球菌（29.63%）多见。本研究发现，药物的疗效、支气管镜的使用与混合感染相关，且以混合流感病毒（20.09%）为主。多西环素四组比较可发现2023年12月多西环素组合并感染率（32.18%）最高。这可能是由于该月季节的差异合并感染率高而导致该月患儿咳嗽和啰音缓解时间最长，支气管镜使用率最高，多西环素疗效最差。本研究多西环素治疗期间未出现与牙齿相关的不良反应，阿奇霉素的不良反应主要累及皮肤附件和消化系统，这与翁齐铿等的研究一致。2023年10月多西环素与国产阿奇霉素、进口阿奇霉素在治疗期间不良反应发生率存在统计学差异，并可明显发现多西环素组出现了注射部位疼痛和静脉炎的不良反应，且治疗过程中有多数患儿反映出现该现象，为临床上较为棘手的一个问题。查阅相关文献，多西环素可引起药疹、日光皮炎，静脉用药可发生静脉炎，大多数表现为轻度，减慢输液速度或局部湿敷可缓解症状^[14］。但目前针对多西环素所致静脉炎报道较少，可能是由于盐酸多西环素在静脉给药过程中可能对黏膜产生刺激性作用，诱发血管黏膜的损伤，从而增加静脉炎的风险，使得穿刺部位发红、疼痛，甚至形成条索状物。因此在进行静脉给药时，必须严格遵循药品说明书的要求，使用足量的溶剂进行稀释。同时，还需细致把控滴注速度，以最大程度地降低静脉炎的发生率。根据相关指南，50%的硫酸镁和多磺酸黏多糖乳膏可用于静脉炎的防治。总之，阿奇霉素和多西环素在治疗MP的有效性和安全性有差异，多西环素改善啰音方面优于国产和进口阿奇霉素，不良反应发生率高于国产和进口阿奇霉素，国产阿奇霉素和进口阿奇霉素在疗效和安全性无显著性差异。不同季节合并不同感染会影响多西环素治疗MMP的效果，临床在治疗期间需要根据患儿的具体情况及流行病学，为患儿提供合理有效的诊疗方案。

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