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原发性肝癌作为全球范围内最常见的恶性肿瘤之一,其治疗研究进展备受瞩目。近年来,国内外专家致力于临床科研工作,提出了多项具有潜力的治疗药物和方案,旨在提升患者的短期疗效及长期生存率。
本期特邀中山大学肿瘤防治中心陈敏山教授团队对2024年度肝癌治疗研究现状,特别是局部治疗、系统性药物治疗以及局部联合系统治疗三大方向进行综合评述,并对现存问题展开探讨。
原发性肝癌在中国是一个严重的公共卫生问题,其中肝细胞癌(HCC)约占75%~85%,是我国第四大常见恶性肿瘤,也是第二大癌症致死原因[1]。近年来,随着国内外学者的努力,肝癌的临床治疗方法发生了显著变化,引入了多种新型疗法,极大提高了治疗效果。以疾病为中心、以外科手术切除为主导的多学科诊疗模式在国内得到了广泛的推广和完善。本文聚焦2024年度肝癌治疗研究的现状及其面临的挑战。
外科治疗是肝癌患者获得长期生存的重要途径,主要包括肝切除术和肝移植,在肝癌综合治疗中占据核心位置。根据《原发性肝癌诊疗指南(2024年版)》,对于Child-Pugh A、B级且无肝外转移的所有分期患者推荐手术切除[2]。然而,由于超过一半的中国肝癌患者在初诊时已处于中晚期阶段,失去了手术机会,加上术后复发转移率高,整体患者的生存状况并不理想。随着外科技术和理念的更新,以及局部和药物治疗的发展,肝癌的围手术期治疗和转化治疗成为近年来的研究热点。
肝癌术后复发是限制患者治疗效果改善的主要因素之一,而新辅助治疗被认为是降低复发率、延长患者生存的重要策略。近年来,随着靶向药物、免疫检查点抑制剂等新药的快速发展以及肝癌局部治疗技术的不断改进,新辅助治疗在肝癌中的应用取得了初步进展。
在药物治疗领域,已有研究探索了替雷利珠单抗联合仑伐替尼[3]、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼[4]用于可切除且具有高复发风险肝癌的围手术期治疗。这些Ⅱ期临床研究均显示出令人鼓舞的疗效和良好的耐受性。2024 ESMO ASIA年会报道了一项由复旦大学附属中山医院孙惠川教授牵头的多中心的单臂Ⅱ期NeoLEAP-HCC研究[5],该研究旨在评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗(“可乐组合”)作为围手术期治疗方案在伴有高复发因素的可切除HCC患者中的疗效和安全性。结果表明,“可乐组合”作为新辅助治疗在高复发因素的HCC患者中具有良好的安全性和初步疗效。
在局部治疗联合药物治疗方面,一项发表在《自然·通讯》(Nature Communications)的Ⅰb期Notable-HCC研究评估了立体定向放射治疗(SBRT)联合替雷利珠单抗作为可切除HCC新辅助治疗的有效性和安全性[6]。另一项Ⅱ期试验(ChiCTR2000036385)探讨了替雷利珠单抗联合强度调制放射治疗(IMRT)在伴大血管侵犯的可切除HCC患者中的围手术期疗效[7]。这些数据表明,免疫检查点抑制剂(ICI)联合放疗的新辅助策略能够有效促进肿瘤应答并增强抗肿瘤免疫反应,为进一步研究提供了理论基础。
在新辅助治疗的临床试验中,常用的评估指标包括肿瘤客观缓解率(ORR)、病理学评价指标[如主要病理学缓解(MPR)和病理学完全缓解(pCR)]、无进展生存(PFS)、至疾病进展时间(TTP)、无复发生存(RFS)、至起效时间(TTR)和总生存(OS)等。研究显示,新辅助免疫治疗后的病理缓解程度与RFS显著相关。值得注意的是,MPR的标准尚未统一,但有研究建议将MPR ≥ 90%(存活肿瘤细胞比例 ≤10%)作为替代未来随机Ⅲ期试验中RFS的潜在终点[8]。目前,PFS或RFS通常被推荐作为主要研究终点,ORR、TTP、TTR、OS、MPR及pCR等则作为次要疗效指标,其中MPR ≥ 90%的标准值得进一步验证。
肝癌术后辅助治疗旨在通过在手术切除后的治疗来预防肿瘤复发或转移、通过降低复发率并延长患者的OS期。目前还没有一个国际公认的,能够显著降低复发率并延长生存率的方法。近年随着介入治疗与药物治疗技术的进步,术后辅助治疗成为肝癌治疗的热点,开展了众多的临床研究进行探索。然而,辅助治疗的应用仍存在诸多争议,包括适用人群的界定、最佳治疗方案的选择以及治疗持续时间的确定等。
关于术后辅助治疗的适用人群,目前尚无统一共识。循环肿瘤DNA(ctDNA)被认为在预测疾病复发和评估患者预后方面具有潜力,而下一代测序(NGS)技术的应用为术后血液中的微小残留病灶(MRD)检测提供了技术支持。复旦大学附属中山医院周俭教授团队开展的一项单中心研究探索了围手术期个性化MRD评估对术后复发的预测能力[9],发现MRD阳性是肿瘤复发的独立危险因素,其与RFS和OS显著相关,为HCC术后复发风险评估提供了新思路。
肝癌术后复发包括早期残留复发(也称“早期复发”)和多中心复发两种,复发机理一样。《肝癌术后辅助治疗中国专家共识(2023版)》中指出[10],肿瘤多发、肿瘤最大径>5 cm、肿瘤分化差、微血管或大血管侵犯、淋巴结转移、切缘≤1 cm及肿瘤标志物持续异常均是早期复发的高风险因素。《原发性肝癌诊疗指南(2024年版)》进一步明确,合并大血管侵犯、淋巴结转移或肿瘤标志物持续异常的患者不符合根治性手术标准[2]。对于此类患者,理论上术后辅助治疗可能降低肿瘤复发风险。中山大学附属第一医院匡铭教授牵头的一项Ⅲ期研究比较了索拉非尼联合经动脉化疗栓塞(TACE)与单独索拉非尼在伴门静脉癌栓HCC患者术后辅助治疗中的疗效[11]。结果显示,联合治疗组的RFS和OS显著优于单药组,且耐受性良好。其他回顾性研究也显示了术后免疫治疗对中晚期HCC患者的生存改善[12]。
目前,对于根治性术后辅助治疗能否显著延长患者生存尚存很大的争议。例如,Imbrave050研究是一项多中心、随机对照的Ⅲ期临床试验[13],旨在评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(TA方案)在根治性切除或消融后HCC患者中的辅助治疗效果。尽管期中分析显示TA方案在延缓复发方面具有初步优势,但2024 ESMO年会最新数据表明,与主动监测相比,TA方案的RFS优势未随时间持续,且OS无改善趋势。目前的风险-效益评估尚不足以支持TA方案用于术后辅助治疗。此研究的结果,揭示了肝癌术后辅助治疗的复杂性,也是随着Storm肝癌术后辅助治疗研究的失败,另一个大型临床研究折戟沉沙,因此采用靶向和免疫治疗进行辅助治疗已不应受到推荐和进一步的研究。
在局部治疗方面,尽管TACE是我国肝癌术后辅助治疗常用的手段,并且获得了《肝癌术后辅助治疗中国专家共识(2023版)》的IA级推荐,但相关的临床研究结果尚未达成统一意见,因此TACE的应用在术后辅助治疗中的认可程度并不高,一直没有得到国际上的公认。放射治疗的术后辅助治疗应用研究,其主要的获益人群似乎是那些未能接受根治性治疗的患者,例如切缘阳性或合并门静脉癌栓的患者。对于接受根治性切除的患者,放射治疗的实际临床意义尚不明确。
近年来,国内研究者在HAIC治疗肝癌方面取得了诸多进展。中山大学肿瘤防治中心郭荣平教授团队的多中心前瞻性研究表明[14],术后接受两个疗程HAIC治疗的患者RFS显著改善,并且患者的耐受性和依从性良好。HAIC治疗对肝癌术后早期复发的防治作用有一定的理论依据,但其临床价值仍需更多的研究来确认。
总体而言,目前肝癌术后辅助治疗是否常规进行,仍存在较大的争议,也没有一个公认有效的方法,仍处于探索阶段。现有的研究在患者入组标准、术后高危因素界定方面存在差异,研究所采用的RFS和OS指标都难以完满说明问题,即使获得一些阳性结论,也不足以支持术后辅助治疗的临床应用。在没有足够证据的情况下,临床上轻易采用药物辅助治疗,不但有过度治疗之嫌,也违背了精准治疗的要求。未来需要更多高质量的随机对照研究来明确术后辅助治疗的适用人群和最佳方案,从而为肝癌术后管理提供更加可靠的循证依据。
我国肝癌患者多在中晚期确诊,初诊时具备Ⅰ期根治性手术切除条件的比例仅为15%~30%。对于术前评估为初始不可切除的肝癌患者,转化治疗为其提供了潜在的根治性治疗机会。成功实施转化治疗并实现手术切除的患者,其5年生存率显著提高。
药物治疗方面,TA方案是国际指南推荐的一线治疗方案之一。研究显示[15,16],TA方案的ORR接近30%,但其手术转化率仅为5%左右。荟萃分析表明[17],小分子靶向药物(TKI)联合ICI的ORR为44%(237/647),手术转化率为28%(180/685),均显著高于TA方案。这提示,在单纯靶免治疗中,TKI联合ICI可能在提高ORR及手术转化率方面具有优势,但这一结论尚需进一步验证。
局部治疗方面,TACE是针对中晚期不可切除肝癌常用的治疗方法,也是有效的肝癌转化治疗传统治疗手段。研究发现,单纯TACE治疗的手术转化率低于10%[18],目前更多的是联合其他局部治疗或系统治疗进一步提高转化成功率。HAIC的出现和推广应用,给肝癌的转化治疗带来了很大的提高。《原发性肝癌诊疗指南(2024版)》指出:对于肿瘤负荷集中在肝内或合并门静脉癌栓的肝癌病人,HAIC治疗有更高的肿瘤缓解率,部分病人经HAIC治疗后肿瘤负荷明显降低或大血管癌栓明显退缩,从而获得转化切除或消融治疗的机会。
相对于传统的TACE,HAIC在肝癌的转化治疗中具有以下优势:1)ORR高、转化率高。虽然尚存争议,但是近年来的研究结果均显示HAIC的手术转化率明显优于TACE[19];且对于大于10cm的巨大肝癌,以及伴有癌栓的病人,转化治疗优势明显;2)不良反应发生率低。由于HAIC不用任何栓塞剂,杜绝了栓塞综合征及异位栓塞等不良事件的发生,具有更好的安全性,减少了栓塞所致的不良反应,如发热,腹痛,肿瘤溶解综合征等;3)对后续手术操作影响小。HAIC通常不会造成肿瘤与邻近器官如膈肌/胆囊/胃肠等的粘连,以及HAIC后肝脏炎症反应不如TACE,减少后续手术的操作困难及出血风险;4)易操作,易普及。HAIC治疗超选要求较低,DSA设备要求较低,在各种级别医院都可按照一定的标准执行。
局部治疗联合系统治疗展现出更高的肿瘤应答率及手术转化率,为无法手术的HCC患者带来了根治性治疗的新机遇。PLATIC研究及其他TACE联合仑伐替尼及抗PD-1/PD-L1单抗的研究进一步证明了局部治疗联合系统治疗的潜在有效性[20-22]。
关于转化治疗后获得影像学完全缓解(rCR)的患者是否需要手术切除,仍存争议。一些研究表明[23,24],转化治疗后达到CR的患者即便未进行手术,仍可获得长期生存。中山大学肿瘤防治中心元云飞、李斌奎教授提出[25],对于获得CR的患者,“Watch & Wait”策略可行,其3年OS率与手术切除相当(分别为87.9%和88.1%)。然而,本团队的最新研究发现[26],对于经TACE治疗后获得CR的中期HCC患者(n=281),手术切除可显著提高长期生存率(5年OS率分别为72.1%和57.1%)。但在超出“up-to-seven”标准的患者中,手术切除未见明显生存获益。因此,是否对获得rCR的患者实施手术切除仍需进一步研究。
靶向药物与免疫疗法的快速发展,以及局部治疗手段的不断革新,为肝癌转化治疗提供了新的希望。然而,未来仍需开展更多高质量的临床和基础研究,以优化治疗模式,探索更高效、安全、可及的围手术期管理和转化治疗策略,从而进一步改善患者的长期生存。
作者 | 中山大学肿瘤防治中心 王骏成 陈敏山
整理 | 中国医学论坛报社 黄琳琳
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