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很少有肿瘤特异性抗原可用于治疗性靶向实体瘤，因为它们中的大多数都在关键正常组织中表达，而间皮素（MSLN）由于仅在可分配的组织（仅限于胸膜，腹膜和心包的间皮细胞）上表达，因此降低了非特异性毒性的风险，成为癌症免疫治疗中引人注目的靶标。
MSLN是一种存在于正常间皮细胞上的分化抗原，但在正常组织中的生物学功能并不是很清楚。临床前和临床研究越来越多的证据表明，MSLN的异常表达通过促进癌细胞增殖、促进局部侵袭和转移以及抵抗细胞毒剂诱导的凋亡，在肿瘤的恶性转化和肿瘤侵袭性方面发挥着积极的作用。仅MSLN的过表达就足以构成地激活NF-κB、MAPK和PI3k-激酶促进细胞增殖和抵抗凋亡的细胞内通路。此外，MSLN与CA125间的高亲和力相互作用导致异型细胞黏附，从而促进转移。MSLN过表达通过诱导基质金属蛋白酶MMP7和MMP9的激活和表达而促进细胞迁移和侵袭。有报道肺腺癌患者中MSLN在转移部位的表达，并与肿瘤侵袭性和KRAS突变有关。这些发现强化了用CARS靶向表达MSLN的癌细胞的理论基础。
MSLN在正常组织中很少表达，但是在85％至90％的间皮瘤，80％至85％的胰腺癌和60％至65％的肺癌，卵巢癌和胆管癌中有表达，因此间皮素有可能成为癌症治疗的重要靶点。
MSLN在多类人类肿瘤当中过表达，常见的包括间皮瘤（85%~90%）、胰腺癌（80%~85%）、卵巢癌（60%~65%）、肺癌（60%~65%）、胆管癌（60%~65%）、胃癌（50%~55%）、结肠癌（40%~45%）、胸腺癌（40%~45%）、食管癌（35%~40%）、乳腺癌（25%~30%）以及子宫内膜癌（20%~25%）等。它就像是一个颇具潜力的“靶子”，能够指导经过修饰的免疫细胞从众多的细胞当中发现并“瞄准”癌细胞，并且避开正常的细胞。
MSLN这种在肿瘤细胞高表达、在健康细胞低表达的特点使得其成了一个理想的肿瘤免疫治疗靶点。目前尚无靶向MSLN的药物获批上市，但一批全球制药巨头相继开展了MSLN药物的研发，药物包括单抗、ADC、CAR-T、CAR-NK等。
抗体类药物主要通过抗体中和、抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP)介导细胞凋亡或抑制细胞增殖，靶向杀伤肿瘤细胞。Amatuximab是拜耳公司研发的靶向MSLN的人鼠嵌合IgG1κ型单克隆抗体药物，目前处于临床Ⅱ期。临床前试验表明Amatuximab可以抑制表达MSLN的肿瘤细胞与CA125阳性的细胞相结合，并且对MSLN阳性的细胞有ADCC作用，对肿瘤细胞的增殖和迁移均有抑制作用。
拜耳公司的Anetumab ravtansine（Bay94-9343）是一款MSLN ADC药物，由全人源抗MSLN抗体MF-T通过氨基偶联与微管抑制剂美登素DM4组成，Anetumab ravtansine的DAR为3.2，具有旁杀伤效果。
CAR-T细胞是经基因改造的T细胞，配备有嵌合抗原受体（CAR），它能使T细胞识别并消灭表达相应抗原的细胞。目前，间皮素CAR-T细胞治疗在间皮瘤、卵巢癌、肺癌小鼠移植模型中取得了令人鼓舞的结果。
放射性核素偶联药物（RDC）主要是由介导靶向定位作用的抗体、连接臂、螯合物和放射性同位素构成。与ADC药物不同之处在于RDC不使用小分子，而是放射性核素。实际上，RDC是运用抗体的靶向作用以实现精确放疗的目的，对肿瘤进行高剂量的杀伤，同时降低对正常组织的辐射。
来源：北京大学肿瘤医院消化内科
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