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周晓娟-四川大学华西医院 撰稿
摘要:AURA3 研究在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗领域具有重要意义,为 EGFR-T790M 突变阳性患者的治疗策略提供了关键依据。本文详细阐述了 AURA3 研究的背景、设计、主要结果以及后续的探索分析,深入探讨其对临床实践的指导价值以及耐药机制研究方面的成果,为临床医生和科研人员提供全面的参考。
肺癌是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比约 85% 。表皮生长因子受体(EGFR)基因突变在 NSCLC 患者中较为常见,尤其是在亚洲人群中。EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的出现显著改善了 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的生存预后。然而,几乎所有接受 EGFR-TKI 治疗的患者最终都会出现耐药,其中 T790M 突变是一代和二代 EGFR-TKI 治疗后最常见的耐药机制,约占 50%-60% 。因此,开发针对 T790M 突变的有效治疗药物成为临床亟待解决的问题。奥希替尼作为一种可强效且高选择性抑制 EGFR 敏感突变和 EGFR-TKI 治疗失败且 EGFR T790M 耐药突变的 EGFR-TKI,其相关研究备受关注,AURA3 研究便是其中具有里程碑意义的一项。
EGFR-TKI 如吉非替尼、厄洛替尼等在 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的一线治疗中展现出显著疗效,相比传统化疗,显著延长了患者的无进展生存期(PFS),提高了客观缓解率(ORR),且具有更好的耐受性 。但随着治疗时间的推移,耐药问题逐渐凸显,T790M 突变的出现使得肿瘤细胞对一代和二代 EGFR-TKI 重新获得抗性,导致疾病进展。在这种背景下,需要一种新的治疗方案来克服 T790M 介导的耐药,奥希替尼应运而生。奥希替尼能够与 EGFR 的 ATP 结合位点共价结合,不仅对 EGFR 敏感突变具有强效抑制作用,还能有效抑制 T790M 耐药突变,为 EGFR-TKI 治疗失败后进展的患者带来了新的希望。
AURA3 是一项评估奥希替尼相比化疗二线治疗既往 EGFR-TKI 治疗失败后发生疾病进展且经检测明确 EGFR T790M 突变阳性的晚期 NSCLC 患者的 III 期随机对照临床研究。其主要目的是比较奥希替尼与含铂双药化疗在该特定患者人群中的无进展生存期(PFS),次要目的包括客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)、总生存期(OS)以及安全性和耐受性等。
入组患者为经组织学或细胞学确诊的晚期 NSCLC 患者,既往接受过 EGFR-TKI 治疗且出现疾病进展,同时通过中心实验室检测确认存在 EGFR T790M 突变。患者年龄≥18 岁,ECOG 体能状态评分 0-2 分,预期寿命≥3 个月,且有可测量的病灶。排除标准包括有症状的脑转移、未控制的中枢神经系统疾病、严重的心血管疾病以及对研究药物过敏等。
研究采用 2:1 随机分组,共有 279 例患者接受奥希替尼治疗,剂量为 80mg 每日一次;140 例患者接受含铂双药化疗,化疗方案为培美曲塞联合顺铂或卡铂,培美曲塞剂量为 500mg/m²,顺铂剂量为 75mg/m²,卡铂 AUC 为 5-6mg/mL/min,每 3 周为一个周期,最多进行 6 个周期化疗,之后可选择培美曲塞维持治疗。
主要观察指标为无进展生存期(PFS),从随机化开始至疾病进展或任何原因导致的死亡的时间。次要观察指标包括客观缓解率(ORR),根据 RECIST v1.1 标准评估,定义为完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的患者比例;缓解持续时间(DoR),从首次确认缓解至疾病进展或任何原因导致死亡的时间;总生存期(OS),从随机化开始至任何原因导致死亡的时间;安全性指标包括不良事件(AE)的发生率、严重程度以及实验室检查异常等。
奥希替尼组和化疗组的中位 PFS 分别为 10.1 个月和 4.4 个月,风险比(HR)为 0.30(95% CI 0.23 - 0.41,P<0.001),这表明奥希替尼组相比化疗组的疾病进展或死亡风险显著降低 70%。奥希替尼在延长患者无进展生存期方面展现出了显著优势,为 T790M 突变阳性的晚期 NSCLC 患者提供了更有效的治疗选择。
奥希替尼组的 ORR 为 71%,其中完全缓解(CR)率为 1%,部分缓解(PR)率为 70%;化疗组的 ORR 为 31%,CR 率为 0,PR 率为 31%。奥希替尼组的客观缓解率明显高于化疗组,显示出奥希替尼在诱导肿瘤缓解方面具有更强的活性。
奥希替尼组的中位 DoR 为 9.7 个月,化疗组为 4.1 个月,奥希替尼组的缓解持续时间显著长于化疗组,进一步证实了奥希替尼在维持肿瘤缓解方面的优势。
奥希替尼组和化疗组的中位 OS 分别为 26.8 个月和 22.5 个月,HR 为 0.87(95% CI 0.67 - 1.12,P = 0.277)。虽然奥希替尼组的 OS 数值上长于化疗组,但由于化疗组患者交叉率很高(化疗组疾病进展后有相当比例的患者接受了奥希替尼治疗),最终的 OS 并没有显著的统计学意义。然而,在后续的亚组分析中,仍能观察到奥希替尼在某些亚组中具有潜在的生存获益趋势。
奥希替尼组最常见的(≥20%)不良反应为腹泻(42%)、皮疹(41%)、皮肤干燥(31%)和甲沟炎(25%),大多数不良反应为 1-2 级,3 级及以上不良反应发生率较低。化疗组最常见的(≥20%)不良反应为恶心(56%)、呕吐(34%)、疲劳(32%)、食欲下降(25%)和便秘(24%),3 级及以上不良反应发生率相对较高。总体而言,奥希替尼的安全性和耐受性良好,相比化疗具有更好的安全性特征,患者更容易耐受,这对于提高患者的生活质量和治疗依从性具有重要意义。
在 AURA3 研究中,采用 2:1 随机分组,共有 279 例患者接受奥希替尼治疗、140 例患者接受含铂双药化疗。奥希替尼组和化疗组中分别有 83 例患者和 30 例患者有匹配的血浆标本进行下一代测序(NGS)分析(匹配标本的定义:患者同时有基线血浆标本和疾病进展时或治疗中断时的血浆标本)。奥希替尼组治疗中断的原因包括:54 例(84%)疾病进展、5 例不良事件、2 例患者决定和 3 例其他;化疗组治疗中断的原因包括:16 例(94%)疾病进展、1 例达到最大化疗周期。在有匹配血浆标本的 113 例患者中,103 例基线可在血浆中检测到 EGFR 突变(ex19del/L858r 和 / 或 T790M)的患者被纳入获得性耐药(后简称耐药)分析集,其中奥希替尼组 78 例、化疗组 25 例。在这 103 例患者组成的耐药分析集中,75 例患者有治疗中断时的血浆标本、22 例患者有疾病进展时的血浆标本、6 例患者同时有治疗中断时和疾病进展时的血浆标本。整体而言,耐药性分析集患者和 AURA3 研究中全部患者的基线人口学和临床特征是一致的。
在奥希替尼组的 78 例的耐药分析集中,32 例患者检测到至少一种耐药机制,46 例患者未检测到潜在的耐药机制。检测到的耐药机制包括:17 例(22%)EGFR 突变、14 例(18%)MET 扩增、4 例 HER2 扩增、4 例 MAPK/PI3K 突变、4 例基因融合突变(FGFR3-TACC3、NTRK1-TMP3、RET-ERC1、RET-CCDC6)、3 例 PIK3CA 扩增。
17 例获得性 EGFR 突变包括:14 例 C797X 突变、2 例 C797X 合并 L792X 突变、1 例 G796S 突变、1 例 L718Q 突变和 1 例 20 外显子插入突变。在 39 例疾病进展和 / 或治疗中断患者的血浆标本中检测到 T790M 突变丢失,其中 10 例患者发现获得性突变。10 例患者基线血浆标本未检测到 EGFR T790M 突变。在 12 例基线可检测到 MET 扩增合并 T790M 突变的患者中,6 例患者在疾病进展和 / 或治疗中断时检测到 T790M 突变丢失。相反,获得性 EGFR 突变和所有基线血浆可检测到 T790M 突变合并的患者在疾病进展时和 / 或治疗中断时均未出现 T790M 突变丢失。
在所有 32 例可检测到耐药机制的患者中,15 例患者检测到至少一种耐药机制。有 5 例患者检测到 MET 扩增合并 EGFR C797X(C797S 或 C797G)突变,其中 2 例同时合并细胞周期基因突变()1 例同时合并 BRAFV600E 突变以及 1 例合并 KRAS G12D 突变)。在另外 3 例细胞周期基因改变的患者中检测到 MET 合并突变、1 例 TPM3-NTRK1 融合患者和 1 例 EGFR G796S + HER2 扩增。有 2 例患者检测到 HER2 扩增合并 PIK3CA 扩增和细胞周期基因突变,其中 1 例还合并 FGFR3-TACC3 融合和 EGFR C797S 突变以及 RAFV600E 突变。
在 25 例化疗耐药分析集中,有 4 例患者在疾病进展和 / 或治疗中断时检测到 T790M 突变丢失。获得性突变包括 2 例 MET 扩增丢失、1 例 HER2 扩增丢失和 1 例 PIK3CA 扩增丢失。未发现 EGFR C797S 突变,未发现获得性 BRAF、FGFR1、PIK3CA 和 H/N/KRAS 突变,未发现 MET、HER2 和 FGFR1 扩增,未发现驱动基因融合突变。5 例患者基线血浆未检测到 T790M 突变。
在 78 例奥希替尼耐药分析集中,治疗时长在不同的耐药机制以及进展时 T790M 突变的丢失还是保留的患者中并不相同。由于获得性耐药机制的异质性,获得性耐药机制的类型或合并状态与治疗时长并没有清晰的相关性。
据所知,本次基于 AURA3 研究的探索性分析是目前具有相似基线特征的样本量最大的探索性耐药机制分析。在奥希替尼组中通过血浆标本检测到多种获得性耐药机制,最常见的是获得性 EGFR 突变和 MET 扩增,分别为 22% 和 18%。最常见的 EGFR 突变是 C797S 突变(14%),比较少见的 EGFR 突变包括 C797G、L792H/F、G796S、L718Q 和 20 外显子插入突变。其他耐药机制包括 HER2 扩增、PIK3CA 扩增、细胞周期基因突变和肿瘤驱动基因融合突变(FGFR3-TACC3、NTRK1-TPM3 RET-ERC1 和 RET-CCDC6)。
本研究观察到的耐药机制与既往在奥希替尼晚期后线观察到的耐药机制一致,最常见的是 MET 扩增和 EGFR C797S 突变。既往研究报道 C797S 突变的发生率在 22%-29% 之间,而 MET 扩增最高可达 50%,值得注意的是,对于 MET 扩增,NGS 标本的标准尚未明确,而且 MET 的多体型也无法通过 NGS 得出。本研究观察到的耐药机制与奥希替尼一线 FLAURA 研究以及奥希替尼一线和二线综合分析观察到的耐药机制相似,此外还与一代和二代 EGFR-TKI 治疗失败后的耐药机制有部分重叠。虽然一代或二代 EGFR-TKI 最常见的耐药机制是 T790M 突变,但也观察到了 EGFR 扩增、MET 扩增、HER2 扩增和 PIK3CA 突变。本研究未观察到会导致疾病更具侵袭性的新的耐药机制。
在本研究报导的 AURA3 患者中,约有一半的患者出现了 EGFR T790M 丢失,在这些患者中未观察到 T790M 丢失与治疗时长较短有明显的相关性。虽然由于检测方法潜在的局限性,可能导致 T790M 突变无法被检测到,但在疾病发生进展时,仍可在大部分患者中检测到 EGFR 敏感突变。约三分之一的 T790M 突变丢失患者可检测到至少合并一种耐药机制,包括 EGFR 下游或平行信号通路激活(如 MET、HER2 和 PIK3
AURA3 研究的结果为 EGFR-T790M 突变阳性的晚期 NSCLC 患者的二线治疗提供了明确的标准治疗方案。奥希替尼凭借其显著延长的 PFS、更高的 ORR 和更好的安全性,成为该类患者的首选治疗药物。在临床实践中,对于既往接受 EGFR-TKI 治疗后疾病进展且经检测证实存在 T790M 突变的患者,应优先考虑使用奥希替尼进行治疗。这一研究结果改变了临床医生对该类患者的治疗决策,显著提高了患者的治疗效果和生活质量。同时,AURA3 研究也推动了肿瘤精准治疗的发展,强调了基因检测在指导肺癌治疗中的重要性。通过准确检测 EGFR T790M 突变,能够筛选出最有可能从奥希替尼治疗中获益的患者,实现精准治疗,避免不必要的治疗和不良反应。
AURA3 研究是肺癌治疗领域的一项重要研究,为 EGFR-T790M 突变阳性的晚期 NSCLC 患者的二线治疗带来了革命性的改变。奥希替尼在延长患者无进展生存期、提高客观缓解率和缓解持续时间以及安全性方面均优于传统化疗,成为该类患者的标准治疗方案。此外,对 AURA3 研究中耐药机制的探索分析为进一步了解肿瘤耐药机制提供了重要线索,有助于开发新的治疗策略来克服耐药。未来,需要进一步深入研究奥希替尼耐药后的治疗方案,以及探索如何优化奥希替尼的治疗策略,以进一步提高患者的生存获益。同时,随着技术的不断进步,精准检测手段的完善将有助于更好地筛选患者,实现肺癌的个体化治疗。
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