背景

免疫治疗联合铂类为基础的化疗是目前NSCLC的标准一线治疗。但是对于一线含铂双药化疗进展后的患者使用免疫检测点抑制剂联合化疗能否获益的证据仍非常有限。因此，我们进行了一项回顾性研究，评估免疫联合治疗对比免疫单药治疗是否能提高二线及二线以上NSCLC患者的疗效。

方法

收集2015-2018年在中国人民解放军总医院接受抗PD-1/PD-L1单药或联合治疗的转移性NSCLC患者。排除了一线治疗即接受PD-1/PD-L1抑制剂的患者，或者后线接受PD-1/PD-L1抑制剂联合但非白蛋白紫杉醇或贝伐珠单抗的患者。主要研究终点为无进展生存期(PFS)。次要研究终点为客观反应率(ORR)、疾病控制率（DCR）和安全性。

结果

59例患者中42例采用抗PD-1/PD-L1单药治疗，17例采用抗PD-1/PD-L1联合白蛋白紫杉醇加或不加贝伐珠单抗治疗。中位随访时间8.2个月，联合治疗组PFS明显长于单药治疗组(8.4m vs. 3.7m, P=0.047)。采用COX比例回归模型进行协变量调整时，不同治疗组（P=0.007，风险比[HR] 0.32;95%CI 0.14-0.73）以及PS 评分（P=0.018, HR 0.44;95%CI 0.22-0.87），对PFS的延长有显著贡献。此外，联合治疗组的ORR为23.5%(4/17)，而单药治疗组的ORR为12.8% (5/39)(P=0.265)，联合组 DCR为88.2%(15/17)，单药组的DCR为61.5% (24/39)(P=0.061)。联合治疗组3/4级不良事件发生率为23.5%(4/17)，单药治疗组为4.8% (2/42)(P=0.052)。

结论

PD-1/PD-L1抑制剂联合白蛋白紫杉醇加或不加贝伐珠单抗治疗二线及二线以上NSCLC可显著延长PFS，提高ORR及DCR。此结果需要通过随机对照研究进一步探索。     

专家点评

01

真实世界中有大量一线使用含铂双药化疗方案后进展的NSCLC患者，其二线及二线以上治疗方案依据NCCN 2019 V4版指南推荐为PD-1/PD-L1单抗单药治疗或者单药化疗联或不联合抗血管治疗。PD-1/PD-L1单抗治疗OS优于单药化疗，但获益人群有限，ORR不到20% ，如何提高免疫治疗的疗效是亟待解决的问题。

02

共计6731名患者高达11项的III期临床研究显示针对NSCLC一线患者采用PD-1/PD-L1联合化疗的方案能够提高ORR、PFS和OS，但是联合化疗方案能否用于后线患者目前证据较少。因此本中心开展了此项回顾性观察研究，以填补证据空白。

03

在诸多与免疫联合的化疗方案中，不同的药物从激活免疫反应、降低免疫抑制两方面对免疫系统存在调节作用，白蛋白紫杉醇因其独特的优势：高肿瘤杀伤、低血液学毒性以及无需激素预处理，成为众多临床研究中首选的化疗配伍方案，因此，本研究以白蛋白紫杉醇联合免疫治疗对比免疫单药治疗二线及以上NSCLC患者，以PFS作为主要研究终点。

04

本研究观察到白蛋白紫杉醇联合PD-1/PD-L1的治疗方案相比免疫单药两组间PFS有显著差异，虽然联合治疗组患者基线PS评分更佳，但也进一步说明如果患者能耐受较好，二线及后线采用免疫联合白蛋白紫杉醇的方案能够给患者带来更多的获益。毒性方面联合治疗组的G3/4 AE发生率要高于免疫单药治疗组，但总体可控。

05

最后此研究尚存不足，1）患者数较少，需要进一步扩大样本数量，两组间ORR 23.5% vs 12.8%,，但P值（P=0.265）未达到显著差异。2） 观察时间较短，长期 OS在联合方案组的获益能进一步证明该方案的优势；3）考虑到回顾性研究的局限性，采用该治疗方案进行前瞻性随机对照研究值得进一步探索。

参考文献：

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