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抗肿瘤分子靶向药物，想知道的都在这

2022-09-28作者：医学论坛报秋宇资讯

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近年来，伴随着分子生物学的发展，高效低毒的分子靶向治疗成为肿瘤治疗的研究热点，并在治疗肝癌、非小细胞肺癌以及其他恶性肿瘤方面取得了显著的疗效。

广义的靶向治疗包括药效学靶向药物与药动学靶向药物。

采用靶向性强的药物载体提高抗肿瘤有效利用率的药物为药动学靶向药物，如白蛋白结合型紫杉醇、多柔比星脂质体等。本文所涉及的药物主要指的是通过干扰或阻断与肿瘤发生、进展有关的特异性分子和相关信号通路，从而阻断肿瘤生长和扩散的药效学靶向药物。

肿瘤的分子靶向治疗是一个飞速发展的领域，随着人类对肿瘤发生、发展认识的深入，有效的治疗靶点不断被发现，新结构、新机制的抗肿瘤分子靶向药物陆续被研发。

根据作用靶点不同，抗肿瘤分子靶向药物可以分为EGFR、VEGFR、HER-2等药物。

根据药物结构分类，临床最常见的为小分子靶向药物和单克隆抗体类药物。多数分子靶向药物使用前应进行相应靶点状态的检测，以期获得更好的治疗效果。

分子靶向药物的作用机制

目前上市的分子靶向药物作用机制非常复杂，而其药物疗效和不良反应都与药物机制密切相关。分子靶向药物的作用机制简单概括为：

①作用于细胞膜的药物主要是针对跨膜生长因子受体，例如作用于表皮生长因子受体（EGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，作用于EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗，作用于HER-2受体的单克隆抗体曲妥珠单抗等；

②作用于细胞质的药物靶向于细胞内信号转导过程，如mTOR抑制剂依维莫司等；

③作用于细胞核的药物靶向于DNA或RNA，例如针对细胞依赖性激酶的AZD5438和针对组蛋白去乙酰化酶抑制剂的西达本胺等；

④作用于癌细胞外环境的药物，目前临床使用较为广泛的靶向于肿瘤相关血管的药物就属于此类，如血管内皮生长因子单克隆抗体贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素等。

分子靶向药物的适应证

分子靶向药物的治疗不是以病理类型为导向，而是以靶点为指征。在适应证掌握方面，临床药师应注意以下3点，以保证患者用药合理。

多数靶向药物都明确规定了在使用前必须进行相应的靶点检测，根据检测结果决定患者是否适合选择靶向治疗药物。如克唑替尼适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，曲妥珠单抗适用于HER-2阳性的乳腺癌患者等。

一些靶点的罕见突变和耐药突变可能与靶向药物的治疗效果不佳相关，应及时发现并进行相应的检测后选择合适的药物进行治疗。如阿法替尼对于存在EGFR基因G719X、L861Q和S768I的患者获益较好，而对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制不是很好，这部分患者应谨慎使用阿法替尼，应该使用奥希替尼（AZD9291）。

注意不同的肿瘤临床分期及治疗阶段是否适合应用靶向药物。如EGFR-TKI已经成为EGFR敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌的标准治疗，但尚未获准用于术后辅助治疗。

分子靶向药物的剂量特点

细胞毒性药物在达到最大的肿瘤抑制作用前已达到最大耐受剂量，在最大耐受剂量之前剂量-效应曲线的斜率均较大，因此临床上应采用其最大安全剂量。

而分子靶向治疗药物的毒性较轻，往往在达到最大耐受剂量前已经达到靶点饱和，发挥了最大的肿瘤抑制作用。

此时，如果继续增加剂量，疗效无明显增强，反而增加不必要的毒性。因此，靶向治疗药物的应用剂量应是最佳生物学剂量（optimal biological dose，OBD）。

因而多数分子靶向药物的剂量无须根据患者的体表面积计算，而直接采用固定剂量连续服用的方式；但采用周期性给药的靶向药物，如曲妥珠单抗、贝伐珠单抗等则需要根据治疗方案（单周、3周）及患者的体重等相关因素计算给药剂量；另外，有些分子靶向药物为了达到特殊治疗目的，会采用超常规给药剂量的治疗，如为了使小分子口服靶向药物通过血脑屏障，可能采用超大剂量的口服治疗方式。

分子靶向药物的疗程

靶点抑制多数情况下是可逆性的，并且肿瘤具有再生和修复的机制。

因此，目前临床上应用的分子靶向药物为达到对癌细胞的持续控制，一般是持续使用，直至肿瘤进展或患者不可耐受。

所以患者的服药依从性在靶向治疗中占有举足轻重的地位，注意预防及推迟持续存在的不良反应，可以大大提高患者的治疗依从性，使患者获益。

内容节选自《肿瘤专科药师临床工作手册》

主编：李国辉、杨珺

来源：人卫药学

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