褚倩教授：针对NSCLC的靶向药物自2005年进入中国以来，为中国患者预后带来显著改善，主要表现在其大幅延长了肺癌患者的生存期。当然，靶向治疗的生存获益不仅体现在晚期NSCLC患者人群，对于可手术切除的早中期患者也同样表现出术后无复发生存期的延长。所以说，靶向治疗为中国NSCLC患者尤其是肺腺癌患者带来了具有划时代意义的“治疗革命”。同时，靶向治疗在肺癌领域的应用也面临着诸多挑战。

第一，肺癌靶向药物耐药是一个广泛关注的问题。以EGFR-TKI为例，临床中患者在使用一代或二代EGFR-TKI后，往往会面临耐药的问题。针对这一困境，几乎在所有靶向药物上市后，会迅速开启针对其耐药机制及耐药解救策略的研究。甚至当前诸多新靶向药物获批适应证后，关于其耐药的转化研究、真实世界研究的数据也会同步公布，这有助于临床医生在应用该靶向药物时，为患者制定更全面、更有前瞻性的解决方案。

第二，临床中存在应用一代EGFR-TKI年限接近或超过10年的患者，靶向治疗为该类患者带来长期生存的获益，同时患者可能面临长期用药后出现不良反应的问题，如持久的皮肤改变、腹泻等。如何做好对这类患者的用药管理，并提高其生活质量，对长生存病人而言，这是一个越来越突出的挑战。

第三，伴随患者对于更长、更优生存目标的追求，肺癌靶向治疗是否能够进一步细分人群，优化治疗策略，例如，对于早期肺癌患者，到底哪些患者类型适合接受辅助靶向治疗，也是未来我们在临床实践中追求的更高目标

褚倩教授：随着三代EGFR-TKI在临床中广泛应用，越来越多的肺癌患者出现耐药情况。根据美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐，对该类患者首先要知晓其耐药模式，耐药模式主要分为寡进展和多发转移两个大类，在此基础上针对耐药机制展开探索。

基于现有研究数据，EGFR-TKI耐药主要分为EGFR依赖性和EGFR非依赖性。目前临床中大部分耐药发生在EGFR信号通路内部，即EGFR依赖性。例如，患者可能在原先T790M或EGFR19缺失、L858R突变基础上，又出现了例如C797S突变，发生在EGFR通路内部的突变。临床中该类患者的治疗难度较高。

第二大类为EGFR非依赖性耐药，主要包括旁路激活、下游信号基因突变和组织学转化等机制。旁路激活包括MET拷贝数扩增、FGFR突变以及HER2扩增等。BRAF、KRAS以及PIK3CA等信号通路的激活则属于下游信号基因突变。此外，大约有12%~13%的患者会发生小细胞肺癌转化，该类患者则属于组织学转化。

褚倩教授：以三代EGFR-TKI为例，一线治疗后耐药和二线治疗后耐药的情况有所不同。数据显示，三代EGFR-TKI一线治疗耐药后，出现MET拷贝数扩增的患者比例为7%~15%；如果三代EGFR-TKI用于二线治疗后出现耐药，这一比例则为5%~50%。总体来看，MET拷贝数扩增是三代EGFR-TKI耐药的最主要机制，临床中选择合适的检测方法对后续治疗具有重要意义。

针对MET扩增的检测方法各有千秋，荧光原位杂交（FISH）是MET拷贝数扩增的诊断金标准。FISH检测对实验室的要求较高，质控严格，因此在临床实践中的应用会受到检测所在单位和价格因素的影响。除FISH外，聚合酶链反应（PCR）或二代测序（NGS）也是常用的方法。目前通过NGS可以获得MET拷贝数扩增的具体数值，从而指导临床是否需要给予MET-TKI治疗。此外，还有免疫组化法，通过免疫组化的过表达结果判断患者是否可以选择MET-TKI尚需进一步的优化和探索。

褚倩教授：我们对高选择性MET抑制剂伯瑞替尼的上市和应用非常关注，也给予很大期待。在其关键注册临床研究中，接受伯瑞替尼治疗的52例晚期 MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者已达到预设主要终点，患者客观缓解率（ORR）达到75%，疾病控制率(DCR)高达96.2%，中位无进展生存期（mPFS）为12个月，中位缓解持续时间（mDOR）为16.7个月，疗效数据优于同类MET抑制剂。

伯瑞替尼的不良反应发生率较低，3级及以上不良反应发生率只有25%，整体安全性良好，并且可以通过临床管理恢复或缓解。

亚组分析显示，伯瑞替尼对颅内转移患者也有非常好的疗效，颅内ORR达到62.5%，可测量中枢神经转移（CNS）颅内ORR达到100%。此外，伯瑞替尼是目前唯一具有脑胶质瘤临床研究数据的MET抑制剂，一项纳入脑胶质瘤ZM融合患者的Ⅰ期临床研究显示患者中位总生存期（mOS）为11.7个月，ORR为33%，该研究发表于国际顶级期刊CELL杂志。我们期待伯瑞替尼上市后将显著提高该类药物的可及性以及可支付性，让更多中国患者从中获益。