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导语：由中国临床肿瘤学会（CSCO）和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同主办的第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会大会已于11月5日召开。期间，“第壹现场”专家系列访谈直播间特别邀请四川大学华西医院步宏教授、复旦大学附属肿瘤医院杨文涛教授以及河北医科大学第四医院刘月平教授参与话题讨论，聚焦乳腺癌人表皮生长因子受体2（HER2）低表达异质性、病理诊断难点以及诊断新方法等热点问题，分享交流最新研究进展和临床实践经验，以期促进HER2低表达病理诊断的规范化和标准化。本文特将重点内容梳理如下，以飨读者。
四川大学华西医院临床病理研究所所长
CSCO理事兼肿瘤病理专家委员会主任委员
中华医学会病理学分会前任主任委员
中国抗癌协会常务理事、肿瘤病理专委会名誉主委
卫生部全国肿瘤规范化诊疗专家委员会委员
复旦大学附属肿瘤医院病理科副主任，主任医师，博士生导师
中华医学会病理学会乳腺学组组长
第五版世界卫生组织（WHO）乳腺肿瘤分类编委
国际癌症报告合作组织（ICCR）乳腺癌病理报告模板制定专家组成员
中国医促会病理学分会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国临床肿瘤学会肿瘤病理专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
《诊断病理学杂志》副主编
《中华病理学杂志》、 《Virchows Archiv》杂志 、 《临床与实验病理学杂志》 编委
主任医师/教授，医学博士，博士生导师
河北医科大学第四医院/河北省肿瘤医院病理科主任
中国抗癌协会肿瘤病理专委会乳腺肿瘤学组组长
第十三届中华医学会病理学分会委员
CSCO病理专家委员会副主任委员
中国医师协会病理科医师分会青委会副主委
第十二届中华医学会病理学分会青委会副主委
革新理念：HER2低表达的临床及分子表现特点
HER2是乳腺癌靶向治疗的一个重要靶点，随着检测技术的改进和靶向药物的应用，HER2低表达亚型乳腺癌已经逐渐进入到人们的视野，但目前HER2低表达乳腺癌的临床及分子表型特点并没有一个明确的定论。有报道称，HER2低表达乳腺癌似乎有HER2阳性乳腺癌的一些特点，比如相对于HER2阴性乳腺癌，这部分患者的预后可能更差，有更多的远处转移或者是淋巴结的受累,或者组织病理学分级及肿瘤增殖基因Ki-67表达水平也相对更高[1],但是也有一些报道并不支持这些观点，我认为这主要是各个研究的纳入标准和分组上的不一致造成的差异。所以，该领域仍需要更多更严谨的研究来确证HER2低表达乳腺癌的临床特点，至于其能否在临床上能成为新的分子亚型仍需要更多实践来确认。
在分子表型方面，人们更多得关心的是，HER2低表达作为一个新确立的患者人群在既往Luminal亚型和三阴性乳腺癌（TNBC）两个人群中的确切占比。Schettini等进行的一项研究显示，HER2低表达组在激素受体（HR)阳性乳腺癌中(65.4%)高于三阴性乳腺癌（TNBC，36.6%)[2]。广东省人民医院廖宁教授团队发表的文章显示，与HER2阴性或阳性组相比，HER2低表达组的HR阳性比例高，Ki67表达水平偏低，并且涉及一些特殊信号传导通路的相关基因突变，也值得进一步积极探索[3]。
总体而言，HER2低表达的异质性，包括乳腺癌HER2低表达状态在肿瘤进展过程中表现出的不稳定，是病理医生在诊断过程中不得不面对的重点和难点问题。当然，我们也非常清楚地认识到，针对HER2低表达的靶向治疗，未来应该明确是要以靶向富集药物形式的化学治疗为主，这种形式可将化疗药物运送到肿瘤靶点以此实现精准治疗，而治疗的基础是有正确的病理诊断，所以实现HER2低表达的准确诊断是一个未来的重要目标，而在这过程中也还有很多的经验值得积累。
面临挑战：HER2低表达的诊断难点
目前，HER2低表达的检测主要采取免疫组织化学检测（IHC），对于HER2(2+)的患者还需要结合原位杂交（ISH）检测，在这过程中，有诸多因素会影响到最终HER2的检测结果，这也对病理医生提出了挑战。
首先，在检测前环节，最重要的影响因素就是乳腺癌组织样本固定的及时性和充分性，其中需要病理医生以及很多临床部门共同协调，以使得样本能够尽快的进入到固定液中得到一个充分的固定。除了固定环节以外，用于IHC检测的白片尽量不超过6周时间，因为随着时间延长，抗原有可能会丢失造成染色减弱假象。其他因素例如回顾性研究中蜡块的年限等也可能对HER2低表达的检测结果产生影响，但这需要更深入的研究和临床实践积累来进一步确认。
其次，在检测中环节，既往检测流程的质控是为了能够快速、准确地筛选出HER2阳性的患者，但现在需要此流程能对HER2表达相对较弱患者有同样的检测效率，这就对病理医生和技术人员提出了挑战。比如现在种类繁多的HER2抗体克隆号，手工检测和各种全自动检测平台，这些不同条件的HER2低表达检测效率是否相似或者孰优孰劣是急需解决的问题。所以仍然需要积累研究数据，从而筛选出能够更好地检测出HER2低表达乳腺癌的抗体和平台。此外，在既往重视HER2阳性乳腺癌有效检出背景下，病理医生可能常选择HER2（3+）作为对照，但在HER低表达的检测中对照的设置则具有一定挑战性。
最后，在检测后的判读环节，过去病理医生并不是特别重视HER2 0和HER2（1+）的区别，且在低表达端判读一致性也确实存在较大挑战，这需要强化相关教育和培训。另一方面HER2低表达存在一定的异质性，可能导致新辅助治疗前后，复发转移灶和原发灶的检测结果差异，需要更多的深入研究及更密切的临床病理沟通。
总之，我们能看到在检测全程都面临着诸多难点，但是通过专业培训、完善流程等工作，不断强化HER2低表达的概念和理解，相信未来HER2低表达的检测工作将越来越好！
参考文献：
[1] 刘月平, 薛卫成, 杨文涛,步宏,等. 乳腺癌HER2低表达病理检测进展及挑战 [J] . 中华病理学杂志, 2022, 51(9) : 799-802.
[2] Schettini F, Chic N, Brasó-Maristany F, Paré L, Pascual T, Conte B, Martínez-Sáez O, Adamo B, Vidal M, Barnadas E, Fernández-Martinez A, González-Farre B, Sanfeliu E, Cejalvo JM, Perrone G, Sabarese G, Zalfa F, Peg V, Fasani R, Villagrasa P, Gavilá J, Barrios CH, Lluch A, Martín M, Locci M, De Placido S, Prat A. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021 Jan 4;7(1):1.
[3] Zhang G, Ren C, Li C, Wang Y, Chen B, Wen L, Jia M, Li K, Mok H, Cao L, Chen X, Lin J, Wei G, Li Y, Zhang Y, Balch CM, Liao N. Distinct clinical and somatic mutational features of breast tumors with high-, low-, or non-expressing human epidermal growth factor receptor 2 status. BMC Med. 2022 Apr 29;20(1):142.
审批号：AD-119-202211000208
本材料仅限医疗卫生专业人士参考
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