骨转移是前列腺癌患者死亡的主要原因之一，研究表明，抑制破骨细胞可预防骨转移的发生。双侧睾丸切除术或使用促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂/拮抗剂的雄激素剥夺疗法（ADT）是转移性前列腺癌的标准一线治疗方法，ADT同样适用于非转移性前列腺癌患者的治疗。但无论睾丸素水平如何，几乎所有患者最终都会进展成为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。在非转移性CRPC患者中，较高的基线前列腺癌特异性抗原（PSA）和较短的PSA倍增时间往往与首次骨转移和死亡时间相关，是骨转移的高危人群。

地舒单抗是一种可特异性结合并灭活RANKL的单克隆抗体，基于在乳腺癌、前列腺癌和肺癌为主的多种实体肿瘤骨转移治疗中表现出的优越疗效（与唑来膦酸相比），地舒单抗已在中国及全球多国获批用于预防实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤患者的骨相关事件（SRE）。但对地舒单抗预防骨转移的探索，仍在持续进行中。2012年《柳叶刀》（Lancet）杂志发表了一项评估了地舒单抗对高转移风险的CRPC患者无骨转移生存期的影响的随机双盲III期研究，这是骨靶向药首个获得阳性结果的预防前列腺癌骨转移的大型随机对照研究。本文通过梳理研究内容，以期为临床实践提供有价值的参考数据及治疗策略。

研究纳入了全球30个国家、319个研究中心、具有高转移风险的非转移性CRPC患者。患者具有较高的骨转移风险，其特征是分组前三个月内PSA≥8.0 ng/mL和/或PSA倍增时间≤10个月。所有患者在筛查期间均进行了放射性同位素骨扫描，随后需要通过CT、MRI或X线平片进行影像学检查，以排除骨转移。这项多中心双盲III期对照研究将患者按1：1比例随机分组，入组患者每4周接受皮下注射地舒单抗120 mg或安慰剂治疗。除非发生高钙血症，患者每日补充钙≥500 mg和维生素D≥400 IU。研究持续了约54个月。患者每4个月进行一次骨扫描以监测是否发生骨转移，骨转移的确诊需要第二种影像学检查（CT、MRI或平片）。

主要研究终点是无骨转移生存期，定义为至首次出现骨转移（有/无临床症状）或因任何原因死亡的时间。次要终点是首次骨转移的时间（有/无症状，不包括死亡）和总生存期（包括研究和随访期间的死亡）。其他相关终点包括癌症进展、非进展生存期、有临床症状的骨转移患者的比例、PSA及骨代谢标志物较基线水平的变化情况。安全性终点包括需治疗的紧急不良事件的发生率，实验室检查的变化和抗地舒单抗抗体的发生率。

研究共纳入1432例患者，其中地舒单抗组716例，安慰剂组716例，两组患者中位年龄均为74岁。共有605例患者发生了骨转移，100例患者死亡。605例转移患者中165例有症状，440例无症状。地舒单抗组的中位研究时间为20.2个月，对照组为19.0个月。研究中断的最常见原因包括骨转移（38%），知情同意终止（13%）和死亡（8%）。两组患者在研究期间继续使用抗雄治疗的比例分别为38％（n=275）和42％（n=302），化疗/生物制剂的使用率分别为28％（n=198）和25％（n=176）。

主要研究终点结果显示，地舒单抗组较安慰剂组将患者无骨转移生存期显著延长了4.2个月，中位时间为29.5个月（安慰剂组25.2个月），风险降低了15%（P=0.028，图1A），并且显著延长了初次骨转移发生时间，中位时间为33.2个月，（安慰剂组为29.5个月，P=0.032，图1B）。地舒单抗组和安慰剂组分别有9.6%（n=69）和 13.4%（n=96）的患者发生了骨转移并有临床症状，地舒单抗组骨转移的时间延长了33%（P=0.01）。地舒单抗组骨代谢标志物水平显著降低（P＜0.001）。在研究第22个月，两组患者的骨特异性碱性磷酸酶水平较基线值分别下降了49%和7%。

图1 两组患者Kaplan-Meier生存分析

最常见的不良事件（AE）是背痛、便秘、关节痛、腹泻和尿路感染，两组的发生率无显著差异。导致研究终止的AE在地舒单抗组和安慰剂组分别为11%（n=79）和10%（n=67）；严重AE两组均为46%（地舒单抗组329例，安慰剂组323例）。地舒单抗组颌骨坏死（ONJ）和低钙血症的发生率稍高于安慰剂组，其ONJ年累计发病率在第1、2、3年分别为1%、3%和4%，总体少于5%（n=33）；低钙血症发生率低于2%（n=12）。