内分泌治疗是HR+乳腺癌治疗的重要手段，从选择性雌激素受体调节剂如他莫昔芬，到芳香化酶抑制剂（AI）如依西美坦、来曲唑等，再到选择性雌激素受体下调剂如氟维司群，虽然治疗方案不断优化，但部分晚期HR+乳腺癌患者经内分泌治疗后产生原发或继发性内分泌耐药，导致肿瘤复发或进展，成为亟待解决的临床困境。随着研究的不断深入，越来越多的靶向药物获批进入临床实践。靶向CDK4/6抑制剂通过选择性抑制CDK4/6，阻止肿瘤细胞从G1期转化到S期，从而有效地抑制了肿瘤细胞增殖，延长患者生存，其与内分泌药物联合治疗显著改善了晚期HR+乳腺癌患者的无进展生存（PFS）期和总生存（OS）期，开启了HR+乳腺癌靶向联合内分泌治疗新时代。本文整理HR+乳腺癌治疗进展，分析前沿研究热点，梳理临床治疗策略，展望精准治疗未来。

大型Ⅲ期临床试验PALOMA-2研究、MONARCH-3研究和MONALEESA-2研究均证实一线靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可显著延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者PFS超过2年，奠定了该联合治疗方案在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的一线治疗地位。同时，真实世界研究Flatiron也证实了与AI单药相比，一线靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI治疗能显著降低HR+/HER2-晚期乳腺癌患者疾病进展风险，延长总生存期。

目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准了3种靶向CDK4/6抑制剂，2020美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的一项荟萃分析显示3种靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗均能显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS和OS。此外，FDA汇总分析了多项Ⅲ期临床试验数据，显示靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗对包括PR阴性、骨转移在内的各个亚组都有相似的获益。

因此，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南将靶向CDK4/6抑制剂作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的1类推荐，晚期乳腺癌国际共识大会（ABC）指南也将靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为绝经后晚期乳腺癌一线推荐靶向药物。同时，《2020 CSCO乳腺癌诊疗指南》也将靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为HR+绝经后晚期乳腺癌患者内分泌治疗的Ⅰ级推荐，明确指出除内脏危象外，所有HR+晚期乳腺癌患者均应接受靶向联合内分泌治疗。

如何进一步提高内分泌治疗疗效、克服内分泌耐药问题，已经成为近年来国内外研究热点，许多研究取得了振奋人心的成果，为HR+/ HER2-晚期乳腺癌的治疗带来更多选择。多项Ⅲ期临床试验PALOMA-3研究、MONARCH-2研究和MONALEESA-3研究均证实靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗能显著改善内分泌治疗失败HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS和OS；CSCO副理事长兼秘书长、CSCO乳腺癌专家委员会主任委员、解放军总医院第五医学中心江泽飞教授牵头进行的Ⅲ期临床试验ACE研究显示，HDAC抑制剂西达本胺联合依西美坦能显著延长内分泌治疗失败HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS，但应注意3级及以上血液学不良反应；在mTOR抑制剂探索中，Ⅲ期临床试验BOLERO-2研究显示mTOR抑制剂依维莫司联合依西美坦可显著延长内分泌治疗失败HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS，并且分层研究显示，既往接受治疗次数越多，mTOR抑制剂联合治疗获益越大；对于既往AI治疗失败的患者，SOLAR-1研究表明接受PI3K抑制剂alpelisib联合氟维司群治疗能显著延长携带PIK3CA基因突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS，并且内分泌耐药者获益更明显。

一项2020年的荟萃分析评估了靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗、HDAC抑制剂联合内分泌治疗、mTOR抑制剂联合依西美坦、PI3K抑制剂联合氟维司群以及抗血管生成联合内分泌治疗在内分泌耐药晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌中的疗效，结果显示与其他靶向治疗方案相比，靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗风险比（HR）值更低，能显著改善PFS和客观缓解率（ORR），且不良事件可控。此外，与其他靶向药物相比，哌柏西利安全可控，需要常规检测的指标少，临床用药方便可及。

目前，靶向CDK4/6抑制剂治疗进展后耐药机制尚不明确，可能与HDAC激活、PI3K/AKT/mTOR通路因子过表达等有关，靶向CDK4/6抑制剂治疗进展后的方案正在积极探索中，期望未来能有令人欣喜的成果，使更多患者获益。

本文由殷咏梅教授审校