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尽管该病例未发现心脏瓣膜赘生物，但心内膜炎的诊治思路，也可以带来灵感。临床偶见血培养阴性的心内膜炎患者，通常病原体生长缓慢（≥72h才见菌落），需要营养丰富的特殊培养基才支持生长，例如嗜血杆菌、放线菌、立克次体等，微生物学上统称为苛养菌。

该患者入我院后，曾经验性给予多西环素治疗一周，发热无缓解，因此立克次体感染基本排除。

回顾本病例的病原学证据，在肺泡灌洗液中发现一种值得注意的苛养菌：惠普尔养障体。

惠普尔养障体（Tropheryma whipplei，图4）是放线菌纲、微球菌目下的需氧革兰阳性杆菌。“养障体”这名字听上去生涩，其实就是苛养的意思。它的基因组太小了，合成自身必需氨基酸的碱基缺失一大部分，因此生长所需营养由宿主提供，不能长期独立在培养基中传代。

图4  惠普尔养障体的电镜图像

正因为分离培养困难，这种细菌与人类疾病的关系，医学家花了超过一个世纪才搞清楚（图5）。

图5  从发现惠普尔病到明确其病原体的过程

美国学者惠普尔1907年首次报告一种奇怪的慢性病并命名。罹患惠普尔病的患者，一开始表现为多发性关节炎、疲劳、消瘦和贫血，数年内进展为腹痛、腹胀、脂肪泻，并逐渐衰竭而亡。

由于其临床表现多样且无特征性，加之以往诊断方法有限，经常与类风湿性关节炎、克罗恩病、淋巴瘤、成人still病等混淆，给医生带来极大困扰（图6）。

图6  惠普尔病的多种临床表现

1960年代，病理学家观察患者的小肠组织，可见小肠上皮细胞胞质内含糖原染色（+）的“泡沫状”巨噬细胞，曾被认为是诊断这种病的首选方法。

21世纪以来，16sRNA和mNGS技术的飞速发展，让医学界直接明确了惠普尔养障体的致病性。同时精准的检测手段，也让它的微生物学特性得以显现：在健康人的唾液、家禽排泄物、居家污水中都曾经分离出这种细菌，而且存在家人中互相传播的链条证据，因此推测惠普尔养障体可以通过粪-口/口-口途径传播。

回到该病例身上，她符合经典惠普尔病的表现有：长期发热、消瘦、关节炎，务农为生，曾接触污水并饲养家禽；不符合的表现有：无胃肠道症状，尤其是没有慢性腹泻。

为此，我们安排患者进行肠镜检查，并未发现溃疡、息肉等特殊病变；大便肠道菌群高通量测序，亦未检出惠普尔养障体。

那么，仅仅在肺部标本检出惠普尔养障体，临床症状并不典型的情况下，能否确定患者有惠普尔病呢？

查阅文献，经典惠普尔病患者肺部受累较多见 ，约30 %，但在没有肠道症状的情况下，直接引起肺部感染，其地位需进一步确定。

法国一项研究检测了1438份肺泡灌洗液，其中88份检出惠普尔养障体，阳性率6.1%。通过对照，该研究提示，HIV感染、吸入性肺炎、CD4水平低、使用免疫抑制剂、耶氏肺孢子菌感染时，惠普尔养障体在肺泡灌洗液的检出率增加，导致肺炎的可能性增加。我国目前仅报道两例重症肺炎患者肺泡灌洗液检出惠普尔养障体且治疗有效，但并未通过培养验证其致病性。

鉴于本病例患者目前无其他可明确解释其临床症状的病原体，治疗组决定针对惠普尔养障体进行治疗。2021-12-07起予哌拉西林抗感染，次日患者体温即恢复正常（图7）。

图7  针对惠普尔养障体治疗后的体温

确认治疗有反应后，继续哌拉西林静点两周，期间一直体温正常，仍有肩关节痛。12-20出院，更改为复方磺胺甲噁唑口服继续抗感染。

2022-01-13复诊，患者在院外也体温正常，精神状态明显好转。复查血常规：白细胞4.28x10^9/L，血红蛋白103 g/L，血小板407x10^9/L；白介素-6 6.47 pg/ml；降钙素原0.01 ng/ml；C反应蛋白2.1 mg/L；血沉24 mm/H。

惠普尔病该如何诊断？

其中，关节痛一般出现在大关节，游走性，单双侧均可；腹泻为慢性，可出现脂肪泻或潜血阳性；因吸收不良，出现持续消瘦。

典型惠普尔病患者进展至终末期时，出现心内膜炎和神经系统累及（痴呆、癫痫等）。

明确诊断需要进行的检查流程，见图8。

图8  确诊惠普尔病流程

惠普尔病如何治疗？

当前研究推荐：青霉素或头孢曲松静滴2周，序贯磺胺口服1~2年。

纠正患者免疫低下状态是治疗成功关键

图文：庞毅华

审核：莫志硕

审定：林炳亮

本文转发自中山三院感染科